Identification of disulfidptosis pathway-related genes and construction of prognostic model in lung adenocarcinoma
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摘要:目的
建立肺腺癌(LUAD)与双硫死亡(DS)通路相关的基因(DPRGs)预后模型, 阐明其潜在的生物学机制。
方法LUAD相关基因测序及临床信息源于公共数据库。使用基因集变异分析(GSVA)结果与癌症基因组图谱(TCGA)数据集中mRNA表达量的相关性筛选DS通路中显著活跃的基因。基于最小绝对收缩和选择算子(LASSO)分析和随机森林(RF)算法筛选出DPRGs, 使用多因素Cox回归分析构建风险评分(RS)模型, 并通过基因表达综合数据库(GEO)进行验证。根据RS中位数将样本分为高、低风险组并进行分析。建立7个DPRGs的蛋白质-蛋白质互作(PPI)网络, 发现与其他蛋白互作关系最多的蛋白是乳酸脱氢酶A (LDHA), 并进一步研究其功能及表达情况。
结果本研究筛选共得到7个DPRGs: SLC2A1、LDHA、SNAI2、ACO2、FGF12、ANP32B和ST13, 由以上基因构建的预后模型验证效能较高。Kaplan-Meier生存分析结果显示, 4个数据集中, 高风险组LUAD患者的总生存时间与低风险组比较, 差异有统计学意义(P < 0.05)。高、低风险组差异表达基因富集分析发现, 差异基因于p53信号通路、细胞周期等通路富集。实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)及免疫组织化学法结果表明, 与正常组织相比, LUAD组织中LDHA表达水平升高。
结论基于DPRGs建立的预测模型能有效预测患者预后, 可能为LUAD患者的治疗和预后提供思路。
Abstract:ObjectiveTo establish a prognostic model for lung adenocarcinoma (LUAD) based on genes associated with the disulfidptosis (DS) pathway, and to elucidate its potential biological mechanisms.
MethodsLUAD-related gene sequencing and clinical information were sourced from public databases.The correlation between results of gene set variation analysis (GSVA) and mRNA expression in The Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset was used to screen genes that were significantly active in the disulfur death (DS) pathway.The Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) analysis and Random Forest (RF) algorithm were employed to screen out DS pathway prognosis-related genes (DPRGs) and multivariate Cox regression analysis was used to construct risk score (RS) model, which was validated using external GEO datasets.The samples were divided into high and low-risk groups based on the median score of RS.A protein-protein interaction (PPI) network corresponding to 7 DPRGs was established, with LDHA identified as the protein with the most interactions, thereby further investigating its function and expression patterns.
ResultsIn this study, 7 DPRGs were screened, including SLC2A1, LDHA, SNAI2 and ACO2, FGF12, ANP32B and ST13.The prognostic model constructed based on these genes exhibited high validation efficiency.Kaplan-Meier survival analysis revealed significant differences in overall survival of patients between high-risk group and low-risk group in four datasets.Differential expression gene enrichment analysis between the high-risk and low-risk groups showed that these genes were enriched in pathways such as the p53 signaling pathway and cell cycle. Results of real-time quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) and immunohistochemistry indicated that LDHA expression levels were elevated in LUAD tissue compared to normal tissues.
ConclusionThe LUAD model established based on DPRGs can effectively predict patients'prognosis, potentially offering insights into the treatment and prognosis of LUAD patients.
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肺癌是临床最常见癌症之一，其发病率与病死率均居于全球癌症首位[1]。近年来，虽然分子靶向治疗及免疫治疗的研究深入使得肺癌患者的治疗方案有了越来越多的选择，但肺癌患者整体预后仍不佳[2]。肺腺癌(LUAD)是肺癌的一种常见亚型，病因及发病机制目前尚不完全明确，但通常与吸烟、职业暴露、空气污染、电离辐射、遗传和基因改变有关[3]。研究[4-7]发现，葡萄糖匮乏后, SLC7A11表达升高的细胞会积累异常量的胱氨酸和其他二硫化物，从而诱发二硫化物应激，随后二硫键逐步破坏肌动蛋白细胞骨架，进一步将细胞推入一个新的细胞死亡轨迹，称为“双硫死亡”(DS)。研究[8-9]发现, DS可延缓肾细胞癌的生长，但DS通路在LUAD中机制研究较少。本研究利用生物信息学方法构建LUAD与DS通路相关的基因预后模型及对其特征基因进行研究，以期为LUAD患者的临床结局预测及治疗提供新思路。
1. 材料与方法
1.1 组织样本和数据收集
从扬州大学附属苏北人民医院心胸外科患者获取LUAD和癌旁组织(n=12), 并对12例原发性LUAD患者进行手术治疗。本研究遵循《赫尔辛基宣言》。本研究经医院伦理委员会批准(2021ky012-1), 且入组前获得每例患者书面知情同意。
从UCSC Xena数据集[10]中提取了癌症基因组图谱(TCGA) -LUAD队列的基因表达数据和临床信息。对于外数据集, GSE50081、GSE32019、GSE37745队列的基因表达和临床信息从基因表达综合数据库(GEO)中获得。选取2组数据库中统一的基因。此外，还排除了TCGA-LUAD队列中生存时间短于30 d的样本，最终得到493个样本。
1.2 DS通路相关mRNA的筛选
LIU X等[11]研究葡萄糖饥饿时将SLC7A11过表达的786-O细胞中gRNA的相对倍数变化作为NormZ评分，设置|NormZ评分| ≥ 2.9分的77个基因作为DS基因集。基因集变异分析(GSVA)[12]是一种非参数的无监督分析方法，主要用来评估芯片和转录组的基因集的富集结果，可以计算每个样本中基因集的富集分数, GSVA为每个样本的每个基因计算对的概率密度函数的积分(CDF)值，然后根据该值对基因进行排序，每个样本都有一个从大到小排序的基因列表，计算其在每个样本中的富集评分(ES)值。采用“cor. test”函数计算LUAD表达矩阵中每个样本的mRNA表达水平与DS基因集每个样本的ES的Spearman相关系数和P值，设置mRNA的过滤条件为|Spearman相关系数| >0.4和显著性水平为P < 0.05得到的基因用于后续模型构建。
1.3 预后模型构建
将TCGA-LUAD队列作为训练集，采用单因素Cox回归分析并设置为显著性阈值(P < 0.01)对上述基因进行进一步筛选。通过最小绝对收缩和选择算法(LASSO)分析设置随机数种子，使用glmnet包中的“glmnet”函数拟合Cox回归模型，采用10倍交叉验证确定21个与预后相关的基因。同时，使用“rfsrc”函数训练RF生存模型，取前30个特征基因。LASSO回归和随机森林分析结果的交叉点上的基因被确定为最终7个与DS通路相关的基因(DPRGs)。最后，根据Cox模型理论构建的风险评分(RS)基于如下公式[13]产生: RS=ExpGene1×β1+ExpGene2×β2+ExpGene3×β3+…+ExpGenen×βn (其中Exp表示表达水平, β表示多变量Cox的回归系数)。
1.4 预后模型的验证
利用GEO数据集验证LUAD预后模型效能。首先TCGA-LUAD中每个样本均进行RS评估[14]。根据RS中位数，将LUAD及GEO中样本分为高风险组和低风险组[15]。采用Kaplan-Meier法比较高风险组和低风险组生存差异，并绘制患者生存曲线，采用对数秩检验分析生存曲线差异[16]。绘制受试者工作特征(ROC)曲线(1、3、5年)，同时采用曲线下面积(AUC)来评价预测模型的准确度。列线图纳入年龄、性别、分期等临床信息用于综合评估LUAD患者的生存概率。
1.5 差异表达分析、功能富集分析及蛋白质相互作用(PPI)网络
利用R软件中的“limma ”包进行差异表达分析，将差异基因进行基因本体生物过程(GOBP)和京都基因与基因组百科全书(KEGG) 功能富集分析[17]。然后，使用STRING在线工具构建选定基因的PPI网络[18]，该工具旨在预测蛋白质之间的关系。
1.6 实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)分析及免疫组织化学法(IHC)
收集12对LUAD患者肿瘤组织及癌旁正常组织样本，进行qRT-PCR分析测定基因LDHA表达水平，在人类蛋白图谱(HPA)数据库中下载LUAD及正常肺组织的LDHA免疫组化图片。IHC是生存分析最常见的技术，可以根据免疫染色强度来定性确定蛋白质水平[19]。
1.7 统计学处理
所有统计测试均使用R软件(4.1.3版本)进行处理。使用“survival”包绘制Kaplan-Meier曲线以估计患者生存率，使用“survcomp”包计算危险比(HR), 使用Cox风险比例回归模型进行单因素和多因素分析[20]。
2. 结果
2.1 DPRGs的筛选及预测模型的构建
前期研究中可知77个基因为DS基因集。在TCGA-LUAD数据集中，采用GSVA方法分析ES值与mRNA表达量的Spearman相关系数和P值，得到2 193个基因(图 1A)。通过单变量Cox回归分析进一步筛选后进行LASSO分析确定21个与预后相关的基因(图 1B、1C)。同时，筛选出RF算法中前30个特征基因(图 1D)。取两者交集得到7个基因 SLC2A1、LDHA、SNAI2、ACO2、FGF12、ANP32B和 ST13 (图 1E) 用于构建最优预后风险评估模型。根据Cox模型的理论而构建的RS基于如下公式(图 1F)产生: RS=1.004× SLC2A1 +1.035× SNAI2 +1.044× ACO2 +1.057× FGF12 +1.003×LDHA+1.006× ANP32B +1.007× ST13。
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图 1 基因筛选及预后模型构建A: GSVA方法分析ES值与mRNA表达量的相关性分析; B、C: LASSO回归预后模型的预后模型图及变量轨迹图; D: RF分析筛选前30与DS相关性高的基因; E. 基于RF分析与LASSO分析结果构建韦恩图; F: 多因素Cox回归风险评估森林图。2.2 预后模型效能验证
通过上述风险评分公式的中位数，将TCGA-LUAD数据集及3个GEO数据集中LUAD样本分别分为高风险组和低风险组。TCGA-LUAD数据集中高低风险组与患者预后生存状态的关系散点图显示，风险评分越高则死亡人数越多，与本研究构建的模型预测趋势一致。Kaplan-Meier生存分析结果显示, 4个数据集中，高风险组LUAD患者的总生存时间与低风险组比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。4个数据集的ROC曲线分析结果显示, TCGA-LUAD数据集(训练集)1、3、5年的AUC分别为0.725、0.715和0.658。外部数据集GSE32019中，验证组1、3、5年的ROC曲线的AUC分别为0.765、0.719和0.778。外部数据集GSE50081中, ROC曲线的1、3、5年AUC分别为0.746、0.747和0.724。在外部数据集GSE37745中, ROC曲线的1、3、5年AUC分别为0.590、0.675和0.655。通过单因素和多因素Cox回归分析对风险评分和年龄、性别、病理分期等其因素进行评价，结果表明，风险评分为独立预后因素。结合临床数据和风险评分，构建列线图。临床数据与风险评估构建预测模型的ROC曲线中, 1、3、5年AUC分别为0.722、0.723和0.628, 见表 1、图 2。
表 1 单因素Cox回归分析临床数据与风险评分特征 HR 95%CI P 临床分期(Ⅲ~Ⅳ对比Ⅰ~Ⅱ) 2.54 1.85~3.49 < 0.001 年龄(>65岁对比≤65岁) 1.16 0.86~1.56 0.339 性别(女对比男) 0.89 0.66~1.20 0.444 风险组(高对比低) 2.13 1.57~2.91 < 0.001 ![]()
图 2 验证预后模型效能A: TCGA_LUAD数据集ROC曲线; B、C: TCGA-LUAD数据集Kaplan-Meier生存分析及高低风险组与患者预后生存状态的关系散点图; D、E、F: GEO数据集中高低风险组Kaplan-Meier生存分析; G、H、I: GSE32019、GSE50081、GSE37745外部数据集的ROC曲线; J: 多因素Cox分析; K: 临床数据与风险值构建列线图; L: 临床数据与风险评估构建预测模型的ROC曲线。2.3 基因富集分析及PPI网络
高风险组和低风险组样本的基因差异表达分析见图 3A。KEGG分析发现，差异表达基因主要参与p53信号通路、细胞周期通路等(图 3D)。GOBP分析发现，差异表达基因在DNA复制途径、姐妹染色单体分离途径等通路富集(图 3C)。7个DPRGs对应的PPI网络分析显示, LDHA与其他蛋白相关性最高(图 3B)。
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图 3 高低风险组基因富集分析及PPI网络A: TCGA-LUAD数据集中高、低风险组中差异基因的火山图; B: 基于7个DPRGs构建PPI网络; C、D: 差异表达基因的GOBP分析及KEGG分析。2.4 基因LDHA在LUAD中表达验证及其PPI网络
采用qRT-PCR检测LDHA基因在LUAD中的表达，结果显示, LUAD组织中LDHA mRNA表达较正常组织显著增高(P < 0.05)(图 4A)。在HPA数据库中下载LUAD与正常肺组织的免疫组化图片比较结果发现, LDHA在LUAD中表达增高(图 4B)。RNA及蛋白质水平观察结果显示, LDHA在LUAD中表达上调。PPI网络结果表明, LDHA在氧化还原酶活性、葡萄糖代谢过程中发挥作用; 与LDHA相互作用的蛋白较多，包括LDHB、LDHC、PKM、MDH1、PKLR、MPC1、MPC2、HSD17B10、LDHAL6B、PGK1等(图 4C)。
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图 4 基因LDHA在LUAD中表达验证及其PPI网络A: 正常组织与LUAD组织中LDHA的RNA半定量条状图(以GAPDH为内参); B: 正常组织与LUAD中LDHA免疫组化图; C: LDHA的PPI网络。3. 讨论
DS是一种二硫化物应激诱导细胞死亡的机制[5]。很多研究者意识到DS对LUAD发生、发展有重要影响，然而对LUAD中DS通路相关mRNA的研究不足。通过GSVA分析方法对每个样本进行评分筛选与通路相关的基因，基于单因素Cox回归分析、LASSO分析及随机森林算法最终筛选得到7个DPRGs并构建预后模型，多个外部数据集验证模型效果预测性能较好，风险分组可以作为独立预后因素。
然而，针对LUAD中DS通路相关mRNA的深入研究尚显不足。为了填补这一空白，采用GSVA方法对每个样本进行评分，以筛选出与DS通路紧密相关的基因。随后，通过综合单因素Cox回归分析、LASSO回归分析及随机森林算法最终选出7个DPRGs, 并基于这些基因构建了预后模型。该模型在多个外部数据集中得到了验证，展现出优异的预测性能，进一步证明其风险分组可作为独立预后因素，为LUAD的预后评估提供了新的视角和工具。
最终筛选得到的7个DPRGs分别是 SLC2A1、LDHA、SNAI2、ACO2、FGF12、ANP32B和 ST13。研究[21]表明, miR-199a-5p/SLC2A1可能通过靶向SLC2A1在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生、发展中发挥重要作用。长链非编码RNA DUXAP8通过抑制微小RNA(miR)-409-3p[22]来调节LDHA的表达，从而促进NSCLC的细胞活力、迁移和糖酵解。SPANXA可作为LUAD[23]的上皮-间质转化(EMT)抑制剂。 ACO2被确定为铁稳态的调节因子[24], 可在NSCLC中发挥作用。ANP32B作为肺癌的潜在致癌基因及临床治疗靶点，其作用已逐渐受到关注[25]。 FGF12则是与突变基因相关的Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)特征基因之一，显示了其在疾病特定阶段的特异性[26]。ST13是在NSCLC中，通过自噬相关基因(ARGs)预后模型识别出的一个特征基因，表明其在预测患者预后方面具有重要意义[27]。前期研究已经证实这些基因可能与肺癌的增殖、转移等生物学过程密切相关。
另外，本研究对高低风险组样本进行了差异表达分析。采用GOBP功能分析、KEGG分析观察差异基因的富集情况，结果显示，差异基因主要在肿瘤与细胞增殖相关的通路富集，如有丝分裂核分裂通路、DNA复制通路、细胞器裂变通路、细胞周期通路和p53信号通路等，说明DS通路可能对肿瘤细胞增殖方面有影响, 7个DPRGs建立的PPI网络图显示LDHA在其中相关性最强。
PPI网络分析也发现, LDHA在糖酵解过程中发挥重要作用。细胞利用糖酵解将葡萄糖转化为乳酸，这一过程虽然能够产生能量，但产能效率远不及三羧酸循环[28]。然而，肿瘤细胞却更倾向于依赖高效的糖酵解途径，因此通过增加葡萄糖转运蛋白或关键酶的表达以提高糖酵解效率，以便更有效地吸收营养物质并参与代谢[29]。在糖酵解的最后一步，乳酸和丙酮酸之间进行相互转化，而这一过程由LDH同工酶负责[30]。肿瘤细胞主要表达LDHA, 其高表达不仅促进糖酵解，还导致乳酸的大量产生，从而改变肿瘤微环境，抑制免疫系统，使肿瘤更容易逃避免疫监测[28]。LDHA抑制剂对乳酸产生、活性氧(ROS)产生和细胞周期停滞具有有效抑制作用[31]。因此，有望作为一个治疗LUAD的靶点。
本研究首次系统地探讨了LUAD中与DPRGs有关的预后模型及特征基因，希望为后续机制研究提供思路。本研究样本量有限，可能会影响研究结果的准确性和可靠性。因此，建议在以后的研究中纳入更大规模样本，并在多样化、多平台数据集上进行进一步验证和优化，以提高预测模型的稳定性和适用性。
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图 1 基因筛选及预后模型构建
A: GSVA方法分析ES值与mRNA表达量的相关性分析; B、C: LASSO回归预后模型的预后模型图及变量轨迹图; D: RF分析筛选前30与DS相关性高的基因; E. 基于RF分析与LASSO分析结果构建韦恩图; F: 多因素Cox回归风险评估森林图。
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图 2 验证预后模型效能
A: TCGA_LUAD数据集ROC曲线; B、C: TCGA-LUAD数据集Kaplan-Meier生存分析及高低风险组与患者预后生存状态的关系散点图; D、E、F: GEO数据集中高低风险组Kaplan-Meier生存分析; G、H、I: GSE32019、GSE50081、GSE37745外部数据集的ROC曲线; J: 多因素Cox分析; K: 临床数据与风险值构建列线图; L: 临床数据与风险评估构建预测模型的ROC曲线。
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图 3 高低风险组基因富集分析及PPI网络
A: TCGA-LUAD数据集中高、低风险组中差异基因的火山图; B: 基于7个DPRGs构建PPI网络; C、D: 差异表达基因的GOBP分析及KEGG分析。
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图 4 基因LDHA在LUAD中表达验证及其PPI网络
A: 正常组织与LUAD组织中LDHA的RNA半定量条状图(以GAPDH为内参); B: 正常组织与LUAD中LDHA免疫组化图; C: LDHA的PPI网络。
表 1 单因素Cox回归分析临床数据与风险评分
特征 HR 95%CI P 临床分期(Ⅲ~Ⅳ对比Ⅰ~Ⅱ) 2.54 1.85~3.49 < 0.001 年龄(>65岁对比≤65岁) 1.16 0.86~1.56 0.339 性别(女对比男) 0.89 0.66~1.20 0.444 风险组(高对比低) 2.13 1.57~2.91 < 0.001 
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