Relationships of serum tumor necrosis factor-α and glycated hemoglobin levels with painful diabetic neuropathy
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摘要:目的
探讨血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平与2型糖尿病(T2DM)患者发生痛性糖尿病神经病变(PDN)的关系。
方法选取225例T2DM患者作为研究对象, 根据是否发生PDN分为PDN组52例和非PDN组173例，收集并比较2组患者的临床资料。采用多因素Logistic回归模型分析患者发生PDN的危险因素，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估TNF-α、HbA1c对T2DM患者发生PDN的预测价值。
结果PDN组患者的T2DM病程长于非PDN组，空腹血糖(FBG)、HbA1c、C反应蛋白(CRP)和TNF-α水平高于非PDN组，差异均有统计学意义(P < 0.05); 多因素Logistic回归分析结果显示, T2DM病程长、TNF-α水平高、HbA1c水平高是T2DM患者发生PDN的独立危险因素(P < 0.05, OR>1); ROC曲线分析结果显示, TNF-α与HbA1c联合预测T2DM患者发生PDN的曲线下面积为0.877(95%CI: 0.826~0.916), 大于TNF-α、HbA1c单独预测的曲线下面积[0.684(95%CI: 0.619~0.745)、0.764(95%CI: 0.703~0.818)]。
结论血清TNF-α、HbA1c水平高是T2DM患者发生PDN的独立危险因素，两者联合检测对T2DM患者的PDN发生风险具有较高的预测效能。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationships of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and glycated hemoglobin (HbA1c) with the occurrence of painful diabetic neuropathy (PDN) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).
MethodsA total of 225 patients with T2DM were enrolled and divided into PDN group (52 patients) and non-PDN group (173 patients) based on the presence of PDN. Clinical data of the two groups were collected and compared. A multivariate Logistic regression model was used to analyze risk factors for PDN, and a receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted to assess the predictive value of TNF-α and HbA1c for PDN in T2DM patients.
ResultsPatients in the PDN group had a longer duration of T2DM, higher levels of fasting blood glucose (FBG), HbA1c, C-reactive protein (CRP), and TNF-α compared with the non-PDN group (P < 0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that a longer duration of T2DM, higher TNF-α levels, and higher HbA1c levels were independent risk factors for PDN in T2DM patients (P < 0.05, OR>1). ROC curve analysis revealed that the area under the curve for the combined prediction of PDN in T2DM patients by TNF-α and HbA1c was 0.877(95%CI, 0.826 to 0.916), which was greater than that of TNF-α and HbA1c alone [0.684(95%CI, 0.619 to 0.745) and 0.764(95%CI, 0.703 to 0.818), respectively].
ConclusionHigh serum levels of TNF-α and HbA1c are independent risk factors for PDN in T2DM patients, and the combined detection of two biomarkers has high predictive efficacy for the risk of PDN in T2DM patients.
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糖尿病是临床常见的一种代谢性疾病，其中2型糖尿病(T2DM)最为普遍。若患者未能及时控制血糖水平，将导致病情进展，并引发多种并发症[1]。糖尿病累及神经系统时，可引发糖尿病周围神经病变(DPN), 部分患者会出现灼烧感、针刺感、虫咬感及刀割样神经性疼痛，这些症状被称为痛性糖尿病神经病变(PDN), 在夜间尤为明显，严重影响患者的睡眠及日常生活，甚至可能导致非创伤性截肢，具有较高的致残率[2]。PDN的临床治疗策略主要包括控制血糖、调节血压和血脂，并辅以营养神经、改善微循环及镇痛措施。然而，镇痛药物对PDN的治疗效果欠佳，因此寻找有效的缓解PDN疼痛的潜在治疗靶点成为临床研究的重点[3]。研究[4]表明，炎症在糖尿病及其多种并发症的发生与发展中均发挥重要作用。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是临床常见的炎症因子，糖化血红蛋白(HbA1c)是红细胞内血红蛋白与糖类结合的产物，其水平能有效反映机体过去一段时间内血糖控制状况，两者均参与糖尿病的发生与发展[5-6]。本研究探讨血清TNF-α、HbA1c水平与T2DM患者发生PDN的关系，以期及时控制血糖，降低PDN的发生风险，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月—2024年1月咸阳市中心医院收治的225例T2DM患者作为研究对象。纳入标准: ①确诊T2DM[7]者; ② T2DM病程>1年者; ③年龄>35岁者; ④规律服用控糖药物者; ⑤签署知情同意书者; ⑥临床资料完整者。排除标准: ①由其他疾病引起的周围神经病变者; ②合并其他疼痛性疾病者; ③存在糖尿病急性并发症者; ④无法独立完成问卷调查者; ⑤近期有手术史或四肢存在外伤者; ⑥合并全身性感染者; ⑦合并恶性肿瘤者。225例患者中，男128例，女97例; 年龄36~63岁，平均(50.05±6.03)岁; T2DM病程为1~11年，平均(7.20±1.49)年; 合并症包括高血压46例、冠心病39例、高脂血症51例。本研究已获得咸阳市中心医院医学伦理委员会审批(伦理批件号为LB-125867429)。
1.2 方法
1.2.1 血清TNF-α、HbA1c水平检测
采集患者入院时外周静脉血，经离心处理(3 000 r/min, 15 min)后，提取上层血清。使用酶联免疫吸附试验试剂盒检测TNF-α、HbA1c水平，试剂盒购自瑞典Nordic BioSite公司(TNF-α试剂盒货号: NDC-KBB-KSJ331-96; HbA1c试剂盒货号: NDC-EKX-4C51GT-96)。使用德国BMG LABTECH公司的CLARIOstar PLUS酶标仪进行检测，并根据对应的标准品曲线分析TNF-α、HbA1c水平。
1.2.2 临床资料收集
从医院电子病历系统中收集患者的临床资料，包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、T2DM病程、合并症(高血压、冠心病、高脂血症)、家族史、血糖控制情况(良好/不佳)、胰岛素使用情况(有/无)和入院时血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP), 1 mmHg=0.133 kPa]、血糖[空腹血糖(FBG)、HbA1c]、实验室指标[白细胞(WBC)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、C反应蛋白(CRP)、尿素氮(BUN)和血清肌酐(Scr)]水平。
1.2.3 PDN评估及分组
采用糖尿病神经痛4(DN4)问卷进行PDN评估，该问卷包括7个症状(灼烧样疼痛、冰冻样疼痛、电击样疼痛等)和3个检查项目(触觉、痛觉减退、摩擦)，每个项目阳性记1分，阴性记0分[8-9]。若患者得分≥4分，视为发生DPNP, 纳入PDN组; 若患者得分＜4分，视为未发生PDN, 纳入非PDN组。
1.3 统计学分析
应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验; 计数资料以[n(%)]表示, 2组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归模型分析T2DM患者发生PDN的影响因素; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析TNF-α、HbA1c水平对糖尿病患者发生PDN的预测价值。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 PDN组与非PDN组T2DM患者的临床资料比较
225例糖尿病患者中, 52例发生PDN, PDN发生率为23.11%。PDN组患者的T2DM病程长于非PDN组, FBG、HbA1c、CRP和TNF-α水平高于非PDN组，差异均有统计学意义(P＜0.05), 见表 1。
表 1 PDN组与非PDN组T2DM患者的临床资料比较(x±s)[n(%)]因素 分类 非PDN组(n=173) PDN组(n=52) χ2/t P 性别 男 97(56.07) 31(59.62) 0.205 0.651 女 76(43.93) 21(40.38) 年龄/岁 54.71±5.59 56.26±6.26 1.704 0.090 BMI/(kg/m2) 22.83±1.19 23.12±1.26 1.520 0.130 T2DM病程/年 6.89±1.36 8.25±1.92 5.708 ＜0.001 合并症 高血压 33(19.08) 13(25.00) 0.863 0.353 冠心病 28(16.18) 11(21.15) 0.689 0.407 高脂血症 37(21.39) 14(26.92) 0.699 0.403 家族史 50(28.90) 17(32.69) 0.275 0.600 血糖控制情况 良好 142(82.08) 38(73.08) 2.026 0.155 不佳 31(17.92) 14(26.92) 胰岛素使用情况 有 66(38.15) 18(34.62) 0.214 0.644 无 107(61.85) 34(65.38) 血糖指标 FBG/(mmol/L) 9.59±1.53 10.71±1.72 4.495 ＜0.001 HbA1c/% 9.33±1.26 11.05±1.49 8.263 ＜0.001 血压指标 SBP/mmHg 136.79±10.76 138.24±11.05 0.847 0.398 DBP/mmHg 81.32±8.75 82.95±8.42 1.188 0.236 实验室指标 WBC/(×109/L) 6.02±1.34 5.95±1.59 0.316 0.752 ALB/(g/L) 45.26±4.38 44.39±4.51 1.247 0.214 TC/(mmol/L) 4.51±0.98 4.77±0.86 1.723 0.086 TG/(mmol/L) 1.99±0.33 2.06±0.39 1.264 0.200 HDL-C/(mmol/L) 1.24±0.31 1.32±0.29 1.656 0.099 LDL-C/(mmol/L) 3.39±0.95 3.16±1.01 1.509 0.133 BUN/(mmol/L) 6.01±1.26 5.79±1.09 1.137 0.257 Scr/(μmol/L) 58.31±13.26 61.65±10.59 1.663 0.098 CRP/(mg/L) 2.94±0.89 4.65±1.33 10.764 ＜0.001 TNF-α/(ng/mL) 5.95±0.37 8.47±1.41 21.288 ＜0.001 PDN: 痛性糖尿病神经病变; T2DM: 2型糖尿病; BMI: 体质量指数; FBG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白; SBP: 收缩压;
DBP: 舒张压; WBC: 白细胞; ALB: 白蛋白; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; BUN: 尿素氮; Scr: 血清肌酐; CRP: C反应蛋白; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。2.2 T2DM患者发生PDN的危险因素分析
将T2DM病程、FBG、HbA1c、CRP及TNF-α作为自变量，将T2DM患者PDN发生情况作为因变量(发生=1, 未发生=0), 纳入多因素Logistic回归模型。分析结果显示, T2DM病程长、TNF-α水平高、HbA1c水平高是T2DM患者发生PDN的独立危险因素(P＜0.05, OR>1), 见表 2。
表 2 T2DM患者发生PDN的多因素Logistic回归分析结果因素 变量赋值 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数项 — -0.105 0.053 3.925 — — — T2DM病程 连续变量 0.571 0.241 5.614 ＜0.001 1.770 1.104~2.839 FBG 连续变量 0.738 0.381 3.752 0.082 0.478 0.227~1.009 HbA1c 连续变量 0.639 0.261 5.994 ＜0.001 1.895 1.136~3.160 CRP 连续变量 0.669 0.345 3.760 0.069 1.952 0.993~3.839 TNF-α 连续变量 0.706 0.308 5.254 ＜0.001 2.026 1.108~3.705 2.3 TNF-α、HbA1c对T2DM患者发生PDN的预测价值
以PDN组(n=52)为阳性样本，以非PDN组(n=173)为阴性样本，绘制ROC曲线。分析结果显示, TNF-α、HbA1c单独及联合预测T2DM患者发生PDN的曲线下面积分别为0.684(95%CI: 0.619~0.745)、0.764(95%CI: 0.703~0.818)及0.877(95%CI: 0.826~0.916), 两者联合检测的预测效能高于单独检测(Z=3.782、2.423, P＜0.05), 见表 3。
表 3 TNF-α、HbA1c单独及联合检测对T2DM患者发生PDN的预测效能指标 截断值 灵敏度/% 特异度/% 曲线下面积 95%CI 约登指数 TNF-α 6.79 ng/mL 75.00 68.21 0.684 0.619~0.745 0.432 HbA1c 10.08% 69.23 80.92 0.764 0.703~0.818 0.502 联合 — 82.69 89.02 0.877 0.826~0.916 0.717 3. 讨论
糖尿病是临床常见的内分泌系统疾病，其发病机制主要涉及胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗。临床研究[10]发现，随着病情的进展，多数T2DM患者会发生周围神经病变，严重者还会出现灼烧感、针刺等疼痛症状，进而引发PDN。PDN的发病机制复杂，目前研究者普遍认为炎症在糖尿病及其周围神经病变中发挥重要作用[11]。在长期高血糖状态下，机体慢性炎症反应加剧，释放大量细胞因子并激活相关炎症通路，引起炎性损伤，损害血管内皮功能，影响神经血流灌注，进而造成神经缺血及局部神经纤维脱髓鞘，引发痛觉和热觉过敏，最终导致PDN[12]。
本研究结果显示, 225例T2DM患者中有52例(23.11%)发生PDN, 提示T2DM患者具有较高的PDN发生风险，临床上应积极防治PDN, 从而改善患者的生活质量。本研究还发现, PDN组患者的血清TNF-α、HbA1c水平均显著高于非PDN组，与既往研究[13-14]结论一致，表明TNF-α、HbA1c参与PDN的发生与发展。此外，多因素Logistic回归分析结果显示，血清TNF-α水平高、HbA1c水平高均为T2DM患者发生PDN的独立危险因素。正常情况下，神经组织中的TNF-α水平较低。然而，当机体长期处于高血糖状态时，中枢神经系统中的小胶质细胞活被激活并大量释放TNF-α等炎症因子。TNF-α作为痛觉过敏介质，能够作用于细胞膜离子通道，提高神经元兴奋性，增强离子通道传导的持续性，从而引发强烈的痛觉。因此，高水平的TNF-α会增加PDN的发生风险。SINGH P等[15]研究表明，柚皮素可能通过抑制氧化/亚硝化应激和减少TNF-α等炎症细胞因子释放，调节运动神经传导速度，从而逆转神经性疼痛。另有研究[16]指出，芫荽中的黄酮类化合物可能通过抑制氧化/亚硝化应激和降低TNF-α等炎症细胞因子水平，减轻糖尿病引起的神经性疼痛。HbA1c是由红细胞中血红蛋白与血糖结合形成的产物，因此血糖水平与HbA1c水平呈正相关。当患者长期处于高血糖状态时, HbA1c水平升高，氧合血红蛋白减少，导致红细胞携氧能力降低，进而引起组织缺氧。此外，长期高血糖状态还会增加血液黏度，影响血管灌注，进一步加剧组织缺氧，导致局部神经纤维脱髓鞘，增加痛觉过敏的发生风险，最终引发PDN。
本研究的ROC曲线分析结果显示, TNF-α与HbA1c联合预测T2DM患者发生PDN的曲线下面积为0.877, 大于单独检测的0.684、0.764, 提示TNF-α与HbA1c联合检测的预测效能优于单独检测。临床医师应重点关注血清TNF-α>6.79 ng/mL和HbA1c>10.08%的T2DM患者，以有效预防PDN的发生。此外，本研究发现T2DM病程长亦是T2DM患者发生PDN的独立危险因素，与LI C X等[17]研究结论一致。这可能是因为随着病程的延长，患者胰岛功能受损加重，微血管损伤加剧，导致神经纤维缺血，进而增加了PDN的发生风险[18]。临床医师可通过T2DM病程辅助评估糖尿病患者发生PDN的风险，进而有效防治PDN。一项国外研究[19]指出, FBG也是糖尿病患者发生PDN的危险因素。然而，本研究发现虽然PDN组患者的FBG水平显著高于非PDN组，但FBG并非PDN的独立危险因素，这可能与患者个体差异、患病年限及样本容量有关。值得注意的是，本研究为单中心研究，患者控糖方案的制订可能受到主治医师的影响，从而导致结果偏倚。未来的研究可收集多中心的T2DM患者资料，进一步探究TNF-α、HbA1c对PDN的预测价值，以降低PDN的发生风险。
综上所述，血清TNF-α、HbA1c水平高是T2DM患者发生PDN的独立危险因素，两者联合检测对T2DM患者发生PDN具有较高的预测效能。临床医师应重点关注TNF-α、HbA1c水平高的T2DM患者，并提前干预，从而减少PDN的发生。
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表 1 PDN组与非PDN组T2DM患者的临床资料比较(x±s)[n(%)]
因素 分类 非PDN组(n=173) PDN组(n=52) χ2/t P 性别 男 97(56.07) 31(59.62) 0.205 0.651 女 76(43.93) 21(40.38) 年龄/岁 54.71±5.59 56.26±6.26 1.704 0.090 BMI/(kg/m2) 22.83±1.19 23.12±1.26 1.520 0.130 T2DM病程/年 6.89±1.36 8.25±1.92 5.708 ＜0.001 合并症 高血压 33(19.08) 13(25.00) 0.863 0.353 冠心病 28(16.18) 11(21.15) 0.689 0.407 高脂血症 37(21.39) 14(26.92) 0.699 0.403 家族史 50(28.90) 17(32.69) 0.275 0.600 血糖控制情况 良好 142(82.08) 38(73.08) 2.026 0.155 不佳 31(17.92) 14(26.92) 胰岛素使用情况 有 66(38.15) 18(34.62) 0.214 0.644 无 107(61.85) 34(65.38) 血糖指标 FBG/(mmol/L) 9.59±1.53 10.71±1.72 4.495 ＜0.001 HbA1c/% 9.33±1.26 11.05±1.49 8.263 ＜0.001 血压指标 SBP/mmHg 136.79±10.76 138.24±11.05 0.847 0.398 DBP/mmHg 81.32±8.75 82.95±8.42 1.188 0.236 实验室指标 WBC/(×109/L) 6.02±1.34 5.95±1.59 0.316 0.752 ALB/(g/L) 45.26±4.38 44.39±4.51 1.247 0.214 TC/(mmol/L) 4.51±0.98 4.77±0.86 1.723 0.086 TG/(mmol/L) 1.99±0.33 2.06±0.39 1.264 0.200 HDL-C/(mmol/L) 1.24±0.31 1.32±0.29 1.656 0.099 LDL-C/(mmol/L) 3.39±0.95 3.16±1.01 1.509 0.133 BUN/(mmol/L) 6.01±1.26 5.79±1.09 1.137 0.257 Scr/(μmol/L) 58.31±13.26 61.65±10.59 1.663 0.098 CRP/(mg/L) 2.94±0.89 4.65±1.33 10.764 ＜0.001 TNF-α/(ng/mL) 5.95±0.37 8.47±1.41 21.288 ＜0.001 PDN: 痛性糖尿病神经病变; T2DM: 2型糖尿病; BMI: 体质量指数; FBG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白; SBP: 收缩压;
DBP: 舒张压; WBC: 白细胞; ALB: 白蛋白; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; BUN: 尿素氮; Scr: 血清肌酐; CRP: C反应蛋白; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。
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表 2 T2DM患者发生PDN的多因素Logistic回归分析结果
因素 变量赋值 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数项 — -0.105 0.053 3.925 — — — T2DM病程 连续变量 0.571 0.241 5.614 ＜0.001 1.770 1.104~2.839 FBG 连续变量 0.738 0.381 3.752 0.082 0.478 0.227~1.009 HbA1c 连续变量 0.639 0.261 5.994 ＜0.001 1.895 1.136~3.160 CRP 连续变量 0.669 0.345 3.760 0.069 1.952 0.993~3.839 TNF-α 连续变量 0.706 0.308 5.254 ＜0.001 2.026 1.108~3.705
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表 3 TNF-α、HbA1c单独及联合检测对T2DM患者发生PDN的预测效能
指标 截断值 灵敏度/% 特异度/% 曲线下面积 95%CI 约登指数 TNF-α 6.79 ng/mL 75.00 68.21 0.684 0.619~0.745 0.432 HbA1c 10.08% 69.23 80.92 0.764 0.703~0.818 0.502 联合 — 82.69 89.02 0.877 0.826~0.916 0.717
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