Efficacy of rituximab orbital injection combined with intravenous drip of methylprednisolone in treating Graves' ophthalmopathy and its influence on immune system
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摘要:目的
探讨利妥昔单抗(RTX)眼眶注射联合甲泼尼龙静脉滴注对甲状腺眼病(Graves眼病)的治疗效果。
方法将2021年7月—2023年1月资阳市人民医院收治的102例Graves眼病患者随机分为联合组(n=34)、甲泼尼龙组(n=34)和RTX组(n=34)。甲泼尼龙组给予糖皮质激素(甲泼尼龙)单药, RTX组给予RTX单药，联合组给予RTX联合甲泼尼龙。比较3组总有效率、眼征状况、甲状腺体积、甲状腺免疫抗体[抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗促甲状腺素受体抗体(TRAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平]、临床活动度量表(CAS)评分、外周血免疫球蛋白[免疫球蛋白G4(IgG4)、IgG4/IgG]水平及不良反应。
结果联合组总有效率为97.06%(33/34), 高于甲泼尼龙组的79.41%(27/34)和RTX组的76.47%(26/34), 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗4、8周后，联合组眼球突出度、球尖距、眼内压、球后软组织体积均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组甲状腺体积、CAS评分均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组TGAb、TRAb、TPOAb均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组IgG4、IgG4/IgG均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05)。3组不良反应发生比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论Graves眼病患者接受RTX眼眶注射联合甲泼尼龙静脉滴注可获得更好的疗效，有利于改善眼征状况，调节TGAb、TRAb、TPOAb及免疫球蛋白。
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关键词:
- Graves眼病 /
- 利妥昔单抗 /
- 糖皮质激素 /
- 抗甲状腺球蛋白抗体 /
- 抗促甲状腺素受体抗体 /
- 抗甲状腺过氧化物酶抗体
Abstract:ObjectiveTo explore the efficacy of rituximab (RTX) orbital injection combined with intravenous drip of methylprednisolone in treating Graves' ophthalmopathy.
MethodsA total of 102 patients with Graves' ophthalmopathy in the Ziyang City People's Hospital from July 2021 to January 2023 were randomly divided into combination group (n=34), methylprednisolone group (n=34), and RTX group (n=34). The methylprednisolone group was given glucocorticoids (methylprednisolone) monotherapy, the RTX group was given RTX monotherapy, and the combination group was given RTX combined with methylprednisolone. The total effective rate, ophthalmic manifestations, thyroid volume, thyroid immune antibodies [thyroid globulin antibody (TGAb), thyrotropin receptor antibody (TRAb) and thyroid peroxidase antibody (TPOAb) levels], the Clinical Activity Scale (CAS), levels of immunoglobulins in peripheral blood [immunoglobulin G4 (IgG4) and IgG4/IgG], and adverse reactions were compared among the three groups.
ResultsThe total effective rate was 97.06%(33/34) in the combination group, which was significantly higher than 79.41%(27/34) in the methylprednisolone group and 76.47%(26/34) in the RTX group (P < 0.05). After 4 and 8 weeks of treatment, the exophthalmos degree, interocular distance, intraocular pressure, and retrobulbar soft tissue volume in the combination group were significantly lower than those in the methylprednisolone group and the RTX group (P < 0.05); the thyroid volume and the CAS score in the combination group were significantly lower than those in the methylprednisolone group and the RTX group (P < 0.05); the TGAb, TRAb and TPOAb levels in the combination group were significantly lower than those in the methylprednisolone group and the RTX group (P < 0.05); the IgG4 and IgG4/IgG in the combination group were significantly lower than those in the methylprednisolone group and the RTX group (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse
ConclusionsFor patients with Graves' ophthalmopathy, therapeutic effect of RTX orbital injection combined with intravenous drip of methylprednisolone is better, which is beneficial for improving ophthalmic manifestations and regulating levels of TGAb, TRAb, TPOAb and immunoglobulins.
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甲状腺眼病(Graves眼病)并发于弥漫性毒性甲状腺肿，患者主要症状为眼球突出、胀痛、眼睑水肿等，病情严重者可致眼部器官畸形、失明[1]。目前，临床认为Graves眼病与机体免疫、遗传、环境等因素有关[2-3]。糖皮质激素是Graves眼病常用治疗药物，可缓解眼眶组织充血及炎症程度，但部分患者应用效果不明显[4-5]。利妥昔单抗(RTX)可结合CD20分子诱导B细胞凋亡，抑制其分化，通过减少抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗促甲状腺素受体抗体(TRAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)等产生而发挥免疫调节作用[6-7]。现阶段临床有关RTX眼眶注射联合甲泼尼龙静滴治疗Graves眼病的研究仍较少，本研究探讨RTX、甲泼尼龙单药及联合用药治疗Graves眼病的效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年7月—2023年1月资阳市人民医院收治的102例Graves眼病患者，按照随机数字表法分为联合组(n=34)、甲泼尼龙组(n=34)和RTX组(n=34)。本研究获得医院伦理委员会批准(伦理批号: 20210026), 患者及家属签字同意。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 3组一般资料比较（x±s）[n(%)]组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 病程/月 病情分级 男 女 中度 重度 联合组 34 18(52.94) 16(47.06) 41.25±3.52 21.79±1.04 8.35±1.14 19(55.88) 15(44.12) 甲泼尼龙组 34 19(55.88) 15(44.12) 40.93±3.81 22.08±1.11 8.28±1.29 21(61.76) 13(38.24) RTX组 34 17(50.00) 17(50.00) 41.47±3.75 21.92±0.96 8.08±1.42 20(58.82) 14(41.18) χ2/F 0.236 0.184 0.665 0.402 0.243 P 0.889 0.833 0.516 0.670 0.886 纳入标准: ①符合Graves眼病诊断与欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)临床分级标准者[8], 均为中重度Graves眼病; ②年龄>18岁者; ③甲状腺临床活动度评分(CAS)≥4分者; ④存在眼球突出、流泪、眼睑水肿、畏光等症状者; ⑤愿意接受RTX、甲泼尼龙治疗者; ⑥无其他自身免疫性疾病者。排除标准: ①伴有青光眼者; ②对本研究药物存在禁忌证者; ③已使用其他药物治疗者; ④存在颅内肿瘤或眼部肿瘤者; ⑤存在肺、肾、肝等脏器病变者; ⑥感染新型冠状病毒肺炎者; ⑦存在认知障碍或精神异常者。
1.2 方法
3组均给予常规干预，包括甲亢基础干预，治疗期间监测血糖、血压，给予补钙、补钾、抑酸等支持治疗。甲泼尼龙组给予糖皮质激素甲泼尼龙(国药集团容生制药有限公司，批准文号为H20040844), 静脉滴注500 mg/次, 1次/周，滴注至少1 h, 连续用药4周后剂量改为250 mg/次, 1次/周，连续治疗8周。RTX组给予RTX(上海复宏汉霖生物制药有限公司，批准文号为S20190021), 眼眶注射20 mg/次, 1次/周，连续治疗8周。联合组给予RTX与甲泼尼龙联合治疗，剂量及用法同甲泼尼龙组、RTX组。
1.3 观察指标
1.3.1 总有效率比较
① 睑裂宽度减少≥2 mm; ②临床活动性量表(CAS)的眼睑充血、眼睑水肿、结膜充血、结膜水肿、泪阜肿胀5项评分下降≥1分; ③眼球突出度回退≥2 mm; ④眼球运动度增加≥8°。符合上述至少2项且对侧眼病情无恶化，判定为治疗有效。
1.3.2 眼征状况比较
治疗前及治疗4、8周后，采用眼压计检测眼内压。开展眼部超声检查，采用高频电子线阵扫描，探头频率7.5~10.0 MHz, 采集眼部纵切面和横切面扫描图像，计算球尖距、眼球突出度、球后软组织体积等数值。
1.3.3 甲状腺体积、CAS评分比较
治疗前及治疗4、8周后，采用超声检查测量甲状腺体积，评估CAS评分。CAS评分包括自发性球后疼痛、结膜水肿、结膜充血、眼睑红斑、泪阜肿胀、眼睑水肿、眼球运动疼痛7个维度，分值越高提示活动度越强。
1.3.4 甲状腺免疫抗体水平比较
治疗前及治疗4、8周后，采集3组患者4 mL空腹静脉血，以10 cm半径、3 000 r/min离心10 min收集血清，电化学发光免疫法测定TGAb、TRAb、TPOAb水平。
1.3.5 外周血免疫球蛋白水平比较
治疗前及治疗4、8周后，采集3组患者4 mL空腹静脉血，采用免疫比浊法检测免疫球蛋白G4(IgG4)、免疫球蛋白G(IgG)水平，计算IgG4/IgG。
1.3.6 不良反应情况
统计3组低热、腹胀恶心、消化道溃疡等不良反应发生情况。
1.4 统计学方法
采用SPSS 27.0对数据进行分析，计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用独立样本t检验，组内多时间点比较采用重复测量方差分析，计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验，检验水准α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组疗效及眼征状况比较
联合组总有效率为97.06%(33/34), 高于甲泼尼龙组的79.41%(27/34)和RTX组的76.47%(26/34), 差异有统计学意义(P < 0.05)。3组治疗前眼内压、眼球突出度、球尖距、球后软组织体积比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗4、8周后，联合组眼内压、眼球突出度、球尖距、球后软组织体积均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2、表 3。
表 2 3组眼内压与眼球突出度比较（x±s）组别 n 眼内压/mmHg 眼球突出度/mm 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 18.62±3.48 17.08±2.15 16.09±2.02 19.18±3.18 17.25±1.78 16.78±1.06 甲泼尼龙组 34 18.75±3.54 18.32±2.26* 17.70±2.12* 19.15±3.41 18.16±1.85* 17.94±0.95* RTX组 34 18.69±3.51 18.19±2.18* 17.73±2.07* 19.13±3.16 18.35±1.92* 17.99±0.93* 与联合组比较, * P < 0.05。 表 3 3组球尖距与球后软组织体积比较（x±s）组别 n 球尖距/mm 球后软组织体积/cm3 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 24.10±2.83 22.46±1.47 22.01±0.88 9.68±1.28 7.89±0.99 7.60±0.97 甲泼尼龙组 34 24.15±2.74 23.04±1.62* 22.83±1.30* 9.75±1.33 8.46±1.03* 8.18±1.10* RTX组 34 24.13±2.73 23.43±1.59* 22.90±1.16* 9.69±1.42 8.59±1.17* 8.25±1.04* 与联合组比较, * P < 0.05。 2.2 3组甲状腺体积、CAS评分比较
3组治疗前甲状腺体积、CAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗4、8周后，联合组甲状腺体积、CAS评分均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 3组甲状腺体积、CAS评分比较（x±s）组别 n 甲状腺体积/mm3 CAS评分/分 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 32.15±4.91 27.17±2.25 26.37±2.06 6.32±0.60 5.38±0.72 4.46±0.83 甲泼尼龙组 34 32.63±5.66 28.72±2.88* 28.34±2.82* 6.42±0.63 5.96±0.69* 5.47±0.77* RTX组 34 32.45±5.27 28.90±2.91* 28.38±2.65* 6.37±0.58 5.78±0.65* 5.43±0.76* CAS: 临床活动性量表。与联合组比较, * P < 0.05。 2.3 3组甲状腺免疫抗体水平比较
3组治疗前TGAb、TRAb、TPOAb比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗4、8周后，联合组TGAb、TRAb、TPOAb均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 3组甲状腺免疫抗体水平比较（x±s）mIU/mL 指标 时点 联合组(n=34) 甲泼尼龙组(n=34) RTX组(n=34) TGAb 治疗前 62.31±4.95 63.08±5.06 63.14±4.98 治疗4周 58.18±2.32 61.22±3.65* 61.03±3.34* 治疗8周 54.42±3.11 57.20±2.86* 57.35±3.04* TRAb 治疗前 46.95±4.37 46.18±3.88 46.46±4.12 治疗4周 27.86±2.47 31.45±3.54* 31.79±3.48* 治疗8周 22.12±2.32 27.15±3.80* 26.48±3.27* TPOAb 治疗前 39.25±5.20 38.78±5.63 38.85±5.34 治疗4周 32.48±2.65 35.95±3.83* 35.76±3.54* 治疗8周 28.96±2.22 31.37±3.54* 32.10±2.79* TGAb: 抗甲状腺球蛋白抗体; TRAb: 抗促甲状腺素受体抗体; TPOAb: 抗甲状腺过氧化物酶抗体。与联合组比较, * P < 0.05。 2.4 3组外周血免疫球蛋白水平比较
3组治疗前IgG4、IgG4/IgG比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗4、8周后，联合组IgG4、IgG4/IgG均低于甲泼尼龙组、RTX组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 6。
表 6 3组外周血免疫球蛋白水平比较（x±s）组别 n IgG4/(mg/dL) IgG4/IgG/% 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 134.40±32.15 97.82±23.60 78.89±20.74 12.02±2.28 9.10±2.04 7.69±1.38 甲泼尼龙组 34 126.42±29.64 109.63±22.15* 88.32±18.65* 11.31±2.67 10.15±1.96* 8.54±1.52* RTX组 34 130.51±31.25 114.69±20.64* 92.24±19.38* 11.84±2.54 10.56±1.88* 8.94±1.57* IgG4: 免疫球蛋白G4; IgG: 免疫球蛋白G。与联合组比较, * P < 0.05。 2.5 3组不良反应比较
3组恶心腹胀、低热、消化道溃疡等不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 7。
表 7 3组不良反应比较[n(%)]组别 n 低热 腹胀恶心 消化道溃疡 合计 联合组 34 2(5.88) 1(2.94) 1(2.94) 4(11.76) 甲泼尼龙组 34 2(5.88) 1(2.94) 0 3(8.82) RTX组 34 1(2.94) 2(5.88) 1(2.94) 4(11.76) 3. 讨论
25%~50%的甲状腺疾病患者存在Graves眼病，其中约20%的患者无明显眼征改变，约65%的轻中度Graves眼病患者可自行缓解，约15%的患者眼征恶化可能影响视功能[9-10]。Graves眼病发生机制较复杂，临床认为主要是眼部吞噬细胞及T淋巴细胞浸润，导致糖胺多糖阻滞，眼肌、眼球后组织的脂肪细胞与成纤维细胞膜上存在促甲状腺素受体，引起眼周结缔组织免疫炎症反应，导致水肿、结膜充血、炎症、眼睑挛缩等，引发视神经功能障碍等一系列问题[11-12]。
本研究中，联合组总有效率高于甲泼尼龙组、RTX组，联合组治疗4、8周后的球尖距、眼内压、眼球突出度、甲状腺体积、CAS评分、球后软组织体积均低于甲泼尼龙组、RTX组。上述结果表明RTX联合甲泼尼龙治疗Graves眼病可有效调节甲状腺功能，改善患者眼部症状。分析原因主要为2种药物联合应用可通过不同作用机制发挥不同的药效，协同治疗Graves眼病，抑制自身免疫病变介导的甲状腺病理改变，缩小甲状腺体积。甲泼尼龙静脉滴注经由血液循环进入眼眶组织，通过干扰T、B淋巴细胞降低眼局部免疫活性细胞水平，抑制甲状腺组织免疫炎症反应，降低眼眶纤维细胞表达及免疫复合物形成，减少眼部炎症浸润，发挥视神经保护作用，促进眼征改善[13-15]。RTX在自身免疫性疾病治疗中具有靶向作用，其消耗成熟B细胞，抑制特异性抗体产生，进而控制免疫炎症反应[16-17]。RTX治疗Graves眼病是通过特异性结合B细胞表面跨膜抗原CD20激活免疫反应，介导B细胞溶解，发挥细胞毒性作用而杀伤B淋巴细胞，阻断B细胞抗原提呈、活化与分化，进一步调节Graves眼病免疫功能[18-19]。
TRAb产生于B淋巴细胞，可结合促甲状腺素受体激活NK细胞，作用于促甲状腺素受体胞外的不同结合位点，损伤甲状腺细胞及携带甲状腺相关受体的眼周组织，引起Graves眼病[20]。TPOAb位于甲状腺滤泡细胞表面，属破坏性抗体，由机体免疫系统受甲状腺过氧化物酶刺激产生，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应破坏甲状腺滤泡，还可针对甲状腺抗原激活免疫机制，引起甲状腺免疫性损伤[21-22]。TGAb结合甲状腺球蛋白可通过血管内皮细胞受体、抗体结合激活NK细胞，破坏甲状腺细胞[23]。TGAb还可催化甲状腺球蛋白抗原水解，影响机体免疫反应，从而导致Graves眼病恶化[24]。本研究中联合组TGAb、TRAb、TPOAb均低于甲泼尼龙组、RTX组，提示RTX与甲泼尼龙联合应用可有效降低TGAb、TRAb、TPOAb水平，减轻Graves眼病患者自身免疫反应。张雯等[25]研究显示, Graves眼病患者血清IgG4水平、IgG4/IgG随疾病严重程度加重而增高。在Graves眼病免疫反应中, Treg细胞、Th2细胞调控IgG4产生，经炎症反应介导机体IgG4分泌增加[26]。本研究中，治疗4、8周后，联合组IgG4、IgG4/IgG均低于甲泼尼龙组、RTX组，提示在甲泼尼龙基础上应用RTX可降低IgG4、IgG4/IgG, 调节免疫机制，减轻Graves眼病程度。
综上所述, RTX眼眶注射联合甲泼尼龙静脉滴注对Graves眼病的治疗效果优于二药单独治疗，有利于调节TGAb、TRAb、TPOAb及免疫球蛋白，改善眼征状况。
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表 1 3组一般资料比较（x±s）[n(%)]
组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 病程/月 病情分级 男 女 中度 重度 联合组 34 18(52.94) 16(47.06) 41.25±3.52 21.79±1.04 8.35±1.14 19(55.88) 15(44.12) 甲泼尼龙组 34 19(55.88) 15(44.12) 40.93±3.81 22.08±1.11 8.28±1.29 21(61.76) 13(38.24) RTX组 34 17(50.00) 17(50.00) 41.47±3.75 21.92±0.96 8.08±1.42 20(58.82) 14(41.18) χ2/F 0.236 0.184 0.665 0.402 0.243 P 0.889 0.833 0.516 0.670 0.886 
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表 2 3组眼内压与眼球突出度比较（x±s）
组别 n 眼内压/mmHg 眼球突出度/mm 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 18.62±3.48 17.08±2.15 16.09±2.02 19.18±3.18 17.25±1.78 16.78±1.06 甲泼尼龙组 34 18.75±3.54 18.32±2.26* 17.70±2.12* 19.15±3.41 18.16±1.85* 17.94±0.95* RTX组 34 18.69±3.51 18.19±2.18* 17.73±2.07* 19.13±3.16 18.35±1.92* 17.99±0.93* 与联合组比较, * P < 0.05。
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表 3 3组球尖距与球后软组织体积比较（x±s）
组别 n 球尖距/mm 球后软组织体积/cm3 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 24.10±2.83 22.46±1.47 22.01±0.88 9.68±1.28 7.89±0.99 7.60±0.97 甲泼尼龙组 34 24.15±2.74 23.04±1.62* 22.83±1.30* 9.75±1.33 8.46±1.03* 8.18±1.10* RTX组 34 24.13±2.73 23.43±1.59* 22.90±1.16* 9.69±1.42 8.59±1.17* 8.25±1.04* 与联合组比较, * P < 0.05。
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表 4 3组甲状腺体积、CAS评分比较（x±s）
组别 n 甲状腺体积/mm3 CAS评分/分 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 32.15±4.91 27.17±2.25 26.37±2.06 6.32±0.60 5.38±0.72 4.46±0.83 甲泼尼龙组 34 32.63±5.66 28.72±2.88* 28.34±2.82* 6.42±0.63 5.96±0.69* 5.47±0.77* RTX组 34 32.45±5.27 28.90±2.91* 28.38±2.65* 6.37±0.58 5.78±0.65* 5.43±0.76* CAS: 临床活动性量表。与联合组比较, * P < 0.05。
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表 5 3组甲状腺免疫抗体水平比较（x±s）
mIU/mL 指标 时点 联合组(n=34) 甲泼尼龙组(n=34) RTX组(n=34) TGAb 治疗前 62.31±4.95 63.08±5.06 63.14±4.98 治疗4周 58.18±2.32 61.22±3.65* 61.03±3.34* 治疗8周 54.42±3.11 57.20±2.86* 57.35±3.04* TRAb 治疗前 46.95±4.37 46.18±3.88 46.46±4.12 治疗4周 27.86±2.47 31.45±3.54* 31.79±3.48* 治疗8周 22.12±2.32 27.15±3.80* 26.48±3.27* TPOAb 治疗前 39.25±5.20 38.78±5.63 38.85±5.34 治疗4周 32.48±2.65 35.95±3.83* 35.76±3.54* 治疗8周 28.96±2.22 31.37±3.54* 32.10±2.79* TGAb: 抗甲状腺球蛋白抗体; TRAb: 抗促甲状腺素受体抗体; TPOAb: 抗甲状腺过氧化物酶抗体。与联合组比较, * P < 0.05。
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表 6 3组外周血免疫球蛋白水平比较（x±s）
组别 n IgG4/(mg/dL) IgG4/IgG/% 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗前 治疗4周 治疗8周 联合组 34 134.40±32.15 97.82±23.60 78.89±20.74 12.02±2.28 9.10±2.04 7.69±1.38 甲泼尼龙组 34 126.42±29.64 109.63±22.15* 88.32±18.65* 11.31±2.67 10.15±1.96* 8.54±1.52* RTX组 34 130.51±31.25 114.69±20.64* 92.24±19.38* 11.84±2.54 10.56±1.88* 8.94±1.57* IgG4: 免疫球蛋白G4; IgG: 免疫球蛋白G。与联合组比较, * P < 0.05。
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表 7 3组不良反应比较[n(%)]
组别 n 低热 腹胀恶心 消化道溃疡 合计 联合组 34 2(5.88) 1(2.94) 1(2.94) 4(11.76) 甲泼尼龙组 34 2(5.88) 1(2.94) 0 3(8.82) RTX组 34 1(2.94) 2(5.88) 1(2.94) 4(11.76)
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