Current status and prospects of tertiary lymphatic structures in organ transplant rejection reactions
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摘要:
器官移植后, 移植物的排斥反应是最常见的并发症之一，无论病因如何都会对移植物产生不良损害。三级淋巴结构(TLS)于病理情况下非淋巴组织内发生。针对调节移植物排斥反应的机制鉴定和表征，不仅能够促进人们对器官移植物的存活及预后的理解，而且还为治疗移植物排斥反应提供了思路。
Abstract:After organ transplantation, graft rejection is one of the most common complications, which will cause adverse injuries to grafts regardless of etiology. Tertiary lymphoid structures (TLS) occur in non-lymphoid tissues under pathological conditions. Identification and characterization of mechanisms regulating graft rejection can not only promote understanding of the survival and prognosis of organ grafts, but also provide ideas for treating graft rejection reaction.
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干燥综合征(SS)是一种常见的进展缓慢的系统性自身免疫性疾病，可以单独发生，被称为原发性干燥综合征(pSS), 也可以继发于其他自身免疫性疾病，被称为继发性干燥综合征(sSS)。pSS的特征是淋巴细胞浸润、唾液腺和泪腺功能丧失、口干、眼干、乏力和关节痛等症状，严重者影响生活质量[1]。高达40%的pSS患者会出现全身性损害，如间质性肺病等[1]。B细胞在pSS发病机制中的作用已得到证实，固有免疫及适应性免疫中的体液免疫、细胞免疫均参与了该病的发生发展[2]。2019年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定了首个基于证据和共识的pSS患者局部和全身药物治疗建议，其中提到对于患有严重难治性全身疾病的pSS患者可考虑采用B细胞靶向疗法[3], 同时针对B细胞的许多新疗法正在临床试验中。本文对生物改善病情抗风湿药(DMARDs)调节B细胞治疗pSS患者的相关研究及未来治疗方向进行综述和展望。
1. B细胞在pSS发病中的作用
pSS的病理生理学改变主要为小唾液腺内淋巴细胞浸润，这种细胞浸润以T、B淋巴细胞为主，只有约10%的巨噬细胞和树突状细胞浸润[4], 在这些细胞中, B细胞在pSS的发病中起中心作用。
1.1 B细胞活化的驱动因素
B细胞活化是pSS的一个主要特征，但B细胞活化在pSS中的驱动因素目前尚不清楚。一项研究[5]结果显示，边缘区(MZ)周围的中性粒细胞通过产生B细胞活化因子(BAFF)、B细胞表达增殖诱导配体(APRIL)和白细胞介素(IL)-21促进B细胞的分化和活化。B细胞亚群中, CD27-原始B细胞比例增加、CD27+记忆性B细胞比例减少[6]、边缘区B细胞活化、IL-10+和IL-35+调节性B细胞功能缺陷也是参与B细胞活化的关键因素[7]。此外, Toll样受体(TLR)介导的信号转导通路也是B细胞活化的重要途径[8]。
1.2 BAFF
1.2.1 BAFF激活B细胞
在pSS患者血清中BAFF的浓度明显增加，同时唾液腺组织中上皮细胞、B细胞、T细胞等均可以分泌表达BAFF[9]。BAFF是调节免疫反应的肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，能够促进B细胞的存活、成熟和分化。BAFF由多种细胞产生，包括抗原提呈细胞、中性粒细胞、上皮细胞和活化的T细胞[10]。BAFF是一种Ⅱ型膜结合蛋白，C末端可以从细胞中释放出来，以可溶性蛋白的形式表达，并与其受体跨膜激活剂和钙调节亲环素配体(TACI)、B细胞成熟抗原(BCMA)和B细胞活化因子受体(BR3或BAFF-R)结合。其中, BAFF与TACI结合可调节抗体的产生，而BAFF与BCMA结合能促进B细胞的存活、成熟和分化, BR3可表达于B细胞、活化的T细胞和树突状细胞上，在B细胞的成熟中起重要作用[11]。
1.2.2 BAFF与pSS的相关研究
GROOM J等[12]首先证实了BAFF与pSS的关系, BAFF过表达的小鼠出现了类似于pSS的病理生理表现，如唾液腺炎及唾液分泌减少，下颌下腺破坏及炎症等，提示BAFF过表达与pSS发病相关。随后MARIETTE X等[13]研究发现抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体阳性及类风湿因子(RF)水平升高的pSS患者，其血清BAFF水平显著升高，提示BAFF可能在激活特异性自身反应性B细胞及调节自身抗体产生方面发挥作用。pSS患者的唾液腺中也检测到BAFF水平较高[14]。YOSHIMOTO K等[15]研究发现, pSS患者外周血单核细胞上BR3表达升高与患者血清免疫球蛋白(Ig)G、IgM水平及干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)评分呈正相关。pSS患者血清中BAFF水平显著增加，同时唾液腺上皮细胞、B细胞等也可分泌表达BAFF[9, 14]。此外，有淋巴瘤或淋巴结前病变的pSS患者血清BAFF水平较无淋巴瘤或淋巴结前病变的pSS患者升高，且与ESSDAI评分显著相关。唾液腺中克隆性B细胞的扩增与较高的血清BAFF水平相关，但主要为单克隆性扩增[16]。这提示BAFF水平增高和组织单克隆性B细胞增殖是pSS合并有B细胞淋巴瘤患者的特征。
2. B细胞靶向治疗pSS的临床试验
2.1 CD20
利妥昔单抗(RTX)是一种针对B细胞及其前体的CD20细胞表面标记的人-鼠嵌合单克隆抗体，可直接靶向并清除B淋巴细胞，现已作为一种既定有效的生物疗法治疗一些自身免疫性疾病。但是RTX在治疗pSS中的作用仍有待确定，对于其疗效仍存在争议。早期的小型随机对照试验显示其有治疗效果[17-18]。2010年发表的一项RCT报告称, RTX治疗显著改善了非刺激性全唾液腺流率(UWS)和其他几个变量，包括B细胞和RF因子水平、干燥症状的视觉模拟评分法(VAS)评分和泪腺功能[18], 而且RTX对泪腺功能的影响也在其他研究[19]中观察到。对以全身受累的患者为重点的研究[20]表明, RTX有良好的疗效和安全性，尤其是紫癜、冷球蛋白血症诱发血管炎或者有持续或复发性腮腺肿大的患者[21]。还有一些研究显示RTX可以改善患者疲劳、疼痛症状以及提高生活质量。然而，一项包括120例患者的较大规模临床试验发现, RTX和安慰剂治疗的患者之间没有明显差异, RTX既不能降低ESSDAI评分，也不能减少关节受累或腮腺肿胀，尽管研究者在早期(研究至6周时)观察到针对疲劳有改善效果[22]。因此，虽然RTX不能作为pSS的一般常规治疗，但其可能对pSS患者的特定的、尚未确定的亚组有效[23]。研究[24]表明pSS患者对RTX的不同反应与治疗前BAFF水平和随后B细胞活化相关，这表明血液或唾液腺B细胞相关生物标记物在pSS患者靶向B细胞治疗中的个性化应用，可能是未来需要研究的方向。
2.2 BAFF
目前针对BAFF(贝利尤单抗)和BAFF受体BR3(Ianalumab, VAY736)的药物已经进行了临床试验。
2.2.1 贝利尤单抗
贝利尤单抗是一个靶向BAFF的全人源化的抗BAFF单克隆抗体，通过结合可溶性BAFF, 阻断B淋巴细胞分化未浆细胞，促使B淋巴细胞凋亡，抑制B淋巴细胞的存活，现已被证实对系统性红斑狼疮(SLE)有较好的治疗作用，并已应用于临床。BELISS是一项评估贝利尤单抗在pSS患者中疗效及安全性的开放性Ⅱ期试验，该试验共纳入了30例pSS患者，在28周时进行评估，评估依据是以下5项疾病指标(干燥、疼痛、疲劳、ESSDAI测量的全身性病症活动度和B细胞生物标志物)中至少有2项获得改善，结果为60%的患者达到了主要终点，但唾液流量或泪液分泌(Schirmer试验)均未有显著改善[25]。随后对其中13例患者进行随访，结果发现，血清中的RF和BAFF水平在停药12个月后明显升高，提示贝利尤单抗靶向BAFF治疗pSS有效，并能够抑制RF阳性B细胞的增殖[26]。但对于该药仍需要更大样本量、更长疗程的临床随机对照研究来证实其在pSS患者中的治疗作用。
2.2.2 VAY376
VAY376是一种清除B细胞、阻断BAFF受体的人IgG1/κ单克隆抗体。目前，一项评估VAY736疗效的双盲、安慰剂对照Ⅱ期单中心研究发现, VAS和36项健康调查(SF-36)评分有所改善，提示VAY736可以持续耗竭B细胞，从而为pSS患者提供治疗，同时该治疗有可能长期改善疾病进展，因此VAY736在pSS的治疗中具有前景，但可能需要更多的数据支持，目前对pSS患者正在进行更大的Ⅱ期研究[27](NCT 02962895)。
2.3 依帕珠单抗(CD22)
CD22是一种在大多数成熟B细胞上表达的Ⅰ型跨膜蛋白，是B细胞受体(BCR)的抑制性辅助受体。依帕珠单抗是一种直接靶向并调节B淋巴细胞功能的抗CD22受体的人源化IgG1κ单克隆抗体，其与CD22结合并增强CD22磷酸化，导致BCR复合物从细胞表面移除，下调BCR下游信号的活性，从而抑制B细胞的功能[28]。在一项pSS的小型开放性Ⅱ期试验研究[29]中, 16例患者接受了4个月的依帕珠单抗治疗，结果显示53%的患者获得了满意的临床疗效，疲劳、VAS评分、Schirmer试验、UWS和医生的总体评估都有显著改善。最近一项针对SLE相关SS患者的研究[30]发现，使用依帕珠单抗治疗可改善SLE相关SS患者的疾病活动度，同时B细胞数量、IgM水平和抗SSA水平持续降低，这在没有SLE相关的SS患者中没有观察到。但是对于该药物在pSS患者中的应用，还需进行随机试验验证。
3. pSS的治疗前景展望
目前对pSS的治疗主要集中在免疫调节方面，而不是恢复唾液腺功能。针对唾液腺功能丧失的局部治疗方法的研究已取得一定的效果。
3.1 水通道蛋白
使用重组腺病毒作为基因载体，传递水通道蛋白(AQP)1恢复唾液腺的膜通透性被证实安全有效，可使一些放射性口干症患者的唾液流量持续增加[31]。在SS小鼠模型的唾液腺中表达AQP1, 恢复了膜通透性，并且降低了疾病相关的IL-1β和TNF-α等多种促炎细胞因子和部分趋化因子的水平，提示使用AQP改善pSS患者唾液腺缺陷的可能性[32]。
3.2 SMAD蛋白调节
研究[32-33]表明，骨形态发生蛋白6(BMP6)在pSS患者的唾液腺中过度表达，与唾液腺功能下降有关。BMP6信号通过Ⅰ型受体，导致SMAD1/5/8磷酸化，最终改变细胞核内的基因表达。BMP6的受体存在于唾液腺的导管细胞、腺泡细胞以及许多免疫细胞上，提示BMP6可能是调节腺体活动和细胞免疫的一个干预点。研究[34]表明pSS的发病机制可能与唾液腺来源的间充质干细胞(SGMSCs)功能受损有关。体外研究[34]表明, BMP6可通过DNA结合蛋白抑制剂-1下调前列腺素E2合酶，从而影响正常SGMSCs的免疫调节功能。小分子对SMAD磷酸化的调节可使液体运动恢复。目前，有针对BMP受体抑制剂LDN-212854和LDN-193189的研究，用LDN-212854或LDN-193189处理BMP6过表达小鼠或C57BL/6. NOD-Aec1Aec2小鼠，阻断了BMP6诱导的SMAD1/5/8磷酸化，并随着AQP5表达的增加而降低DNA结合蛋白3抑制因子ID3(pSMAD1/5/8应答基因)的表达，治疗虽没有改变淋巴细胞浸润面积的大小，但减少了小鼠颌下腺中Th1细胞的相对数量[35]。
3.3 BCR信号传导
Bruton's酪氨酸激酶(BTK)是B细胞生存、增殖和分化所必需的。BTK蛋白在体外活化的B细胞中表达上调，并与BTK磷酸化相关。研究[36]发现，大部分pSS患者外周血BTK蛋白表达增加，并且pSS患者B细胞中BTK表达水平与血清自身抗体及唾液腺T细胞浸润相关。目前，用于治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂tirabrutinib (ONO-4059/GS-4059)也被考虑用于治疗SS患者(NCT03100942)[37]。
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号在B细胞发育过程中起关键作用，参与BCR下游成熟B细胞的信号传导。PI3Kδ在B细胞增殖、迁移中起重要作用，并已成功用于B细胞恶性肿瘤的靶向治疗。NAYAR S等[38]在模仿pSS某些特征的局灶性唾液腺炎小鼠模型中，使用选择性PI3Kδ抑制剂seletalisib(UCB5857)后，减少了小鼠腺体内淋巴细胞和浆细胞的蓄积，且显著减少了与异位淋巴细胞生成有关的趋化因子、细胞因子以及自身抗体的产生，同时显著改善了小鼠的唾液流量，该结果证实PI3Kδ活性在pSS发病机制中的作用，为下一步pSS患者的临床试验的进行与评估提供了依据。
3.4 上皮细胞
pSS患者唾液腺功能中其他关键通道的失调可导致腺体功能丧失。囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)是导管液分泌的重要通道，在SS小鼠模型[39]中，导管氯离子通道的CFTR的表达显著降低。用小分子药物(C18、VX770)治疗小鼠，改善CFTR的活性或运输，恢复唾液腺活性，减少组织炎症和纤维化，并增加其他功能，包括钙信号转导和腺泡细胞中AQP5的表达。在临床试验开始之前，有必要进行相关研究评估该药物在pSS患者中的应用效果。
3.5 Ly9
Ly9是细胞表面受体的淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员，存在于B细胞和T淋巴细胞上，在自然杀伤T细胞和边缘区B细胞上高表达[40]。在同时表现腺体和腺外炎症特征的NOD. H-2h4小鼠模型中[41], 研究者发现激活Ly9可改善唾液腺炎症和减少自身抗体产生，这提示pSS的潜在治疗策略。
4. 总结
综上所述, B细胞活化在pSS患者发病机制中具有重要作用。近年来，针对pSS的药物治疗试验较少。由于pSS相关临床表型的异质性和复杂的潜在分子发病机制，pSS进行的小型随机对照试验中经常获得阴性结果。因此，今后应对pSS患者亚组进行仔细选择和鉴定，以达到最优疗效，同时减少副作用，此外仍需要进行更多研究以获得更安全有效的治疗方法。
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百度学术
2. 孙红艳，吕安坤. 原发性干燥综合征与miRNA-146a相关性的Meta分析. 标记免疫分析与临床. 2022(07): 1122-1126 . 百度学术
3. 王菲，时美红. 原发性干燥综合征患者唇腺组织中BTB/POZ结构域蛋白7及基质金属蛋白酶-9的表达与自身抗体的关系. 实用临床医药杂志. 2022(21): 98-102 . 本站查看
4. 郭小静，刘维，卡玉秀，丁久力，岳青云，林芳芳，陈婌娟，顾庆香. 白芍总苷治疗干燥综合征的研究进展. 天津中医药. 2022(12): 1627-1632 . 百度学术
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