Influencing factors of re-occlusion after intravenous thrombolysis of alteplase in patients with cerebral infarction and therapeutic effect of tirofiban
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摘要:目的
探讨脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素及替罗非班的治疗效果。
方法选取100例脑梗死患者作为研究对象，根据阿替普酶静脉溶栓后是否再闭塞分为闭塞组(n=42)和非闭塞组(n=58)。闭塞组给予替罗非班治疗。比较2组一般资料。采用Logistic回归模型分析脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素。观察闭塞组治疗总有效率、重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(rPA)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)水平以及美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、简易精神状态量表(MMSE)评分。
结果2组在2型糖尿病、血糖、收缩压、NIHSS评分、起病-溶栓时间方面比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析显示, 2型糖尿病、血糖、收缩压、NIHSS评分、起病-溶栓时间是脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素(P < 0.05)。42例溶栓后再闭塞患者经替罗非班治疗后总有效率为88.10%(37/42)。治疗3、7 d, rPA高于治疗前, PAI-1低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗1、2、4周, MMSE评分高于治疗前, NIHSS评分低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论2型糖尿病、血糖、收缩压、NIHSS评分、起病-溶栓时间可对脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞产生影响。再闭塞后予以替罗非班治疗的效果较为理想，有利于改善患者神经功能与rPA、PAI-1水平。
Abstract:ObjectiveTo investigate the influence factors of re-occlusion after intravenous thrombolysis of alteplase in patients with cerebral infarction and the therapeutic effect of tirofiban.
MethodsA total of 100 patients with cerebral infarction were selected as the study objects. The patients were divided into occlusion group (n=42) and non-occlusion group (n=58) according to whether re-occlusion after intravenous thrombolysis with alteplase. The occlusion group was given tirofiban treatment. General data were compared between two groups. Logistic regression model was used to analyze the influencing factors of re-occlusion after alteplase intravenous thrombolysis in patients with cerebral infarction. The total effective rate, recombinant human tissue plasminogen activator (rPA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels and the score of National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) and Simple Mental State Scale (MMSE) in the occlusion group were observed.
ResultsThere were statistically significant differences in type 2 diabetes mellitus, blood glucose, systolic blood pressure, NIHSS score and onset-thrombolysis time between the two groups (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that type 2 diabetes mellitus, blood glucose, systolic blood pressure, NIHSS score, and onset- thrombolytic time were the influential factors of re-occlusion after intravenous thrombolytic alteplase in cerebral infarction patients (P < 0.05). The total effective rate was 88.10% (37/42) in 42 patients with re-occlusion after thrombolytic therapy. After 3 and 7 days of treatment, rPA was significantly higher than before treatment, PAI-1 was significantly lower than before treatment (P < 0.05); after 1 week, 2 and 4 weeks of treatment, MMSE score was significantly higher than before treatment, NIHSS score was significantly lower than before treatment (P < 0.05).
ConclusionType 2 diabetes mellitus, blood glucose, systolic blood pressure, NIHSS score, and time of onset and thrombolytic therapy may affect the re-occlusion of patients with cerebral infarction after alteplase intravenous thrombolytic therapy. The effect of tirofiban after re-occlusion is better, which is beneficial to improve the neurological function, rPA and PAI-1 levels of patients.
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Keywords:
- cerebral infarction /
- alteplase /
- intravenous thrombolysis /
- re-occlusion /
- tirofiban /
- treatment effect
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脑梗死是一种严重的脑血管疾病[1], 由于脑血流供应中断导致脑组织缺血、坏死。静脉溶栓是一种常用的治疗手段[2], 通过溶解血栓来恢复脑血流供应。但有些患者在接受阿替普酶静脉溶栓治疗后，仍会出现再闭塞的情况[3], 这对于治疗效果和预后产生了负面影响。脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素是多方面的，其中血栓特征、溶栓治疗时间窗和其他并发症都可能对再闭塞产生影响。替罗非班作为一种抗血小板药物[4], 在治疗中可以发挥重要作用，减少再闭塞的风险，改善治疗效果和预后。目前，对脑梗死静脉溶栓后再闭塞的影响因素及替罗非班治疗机制鲜有论述。本研究探究脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素及替罗非班治疗效果，以期为预防静脉溶栓后再闭塞及其治疗方案提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年9月—2022年9月诊治的100例脑梗死患者作为研究对象，按照阿替普酶静脉溶栓后是否再闭塞分为闭塞组(n=42)和非闭塞组(n=58)。诊断标准: 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中关于脑梗死的诊断标准。纳入标准: ①经临床确诊为脑梗死，并在发病4 h内接受阿替普酶静脉溶栓者; ②年龄>18岁者; ③既往未接受过颅内手术治疗者; ④动脉粥样硬化血栓形成所致的脑梗死者。排除标准: ①近3个月内存在头部外伤史患者; ②患有严重心、肝、肾等脏器功能不全者; ③收缩压>185 mmHg, 舒张压>110 mmHg者; ④患有精神障碍类疾病者。
1.2 方法
分析2组患者的一般资料，包括性别、年龄、有无心房颤动、高血压、2型糖尿病、高脂血症以及既往脑卒中、吸烟; 检测患者血糖、收缩压水平，计算患者的起病-溶栓时间; 评估患者神经功能。对血管出现闭塞的患者应用静脉泵入替罗非班，药物购自鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090328，剂量为0.4 μg/(kg·min), 持续30 min后改为0.1 μg/(kg·min), 溶栓24 h时复查颅脑CT, 若存在颅内出血，则停药，若无颅内出血，则继续静脉泵入，持续24 h。
1.3 观察指标
1.3.1 临床疗效
治疗后，评价患者的临床疗效，按照神经功能缺损程度进行评估，采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能缺损程度。基本痊愈为NIHSS评分减少90%~100%; 显著进步为NIHSS评分减少45%~＜90%; 进步为NIHSS评分减少17%~＜45%; 无变化为NIHSS评分减少10%~＜17%; 恶化为NIHSS评分减少＜10%。总有效率=基本痊愈率+显著进步率+进步率。
1.3.2 实验室指标
治疗后，评价2组患者的指标水平，包括重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(rPA)与纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)。采集患者空腹外周静脉血2 mL, 在10 h内离心半径为10 cm、4 000转/min离心10 min, 将血浆提取出来，置于-80 ℃的冰箱中保存，应用酶标分析仪检测PAI-1、rPA指标水平。设备购自北京普朗医疗设备有限公司，型号为DNM-9602A。
1.3.3 神经功能与认知功能
治疗后，采用NIHSS评估患者的神经功能。该量表总分为42分，包括意识水平、上下肢运动、视野、凝视等，分数与神经功能缺损程度呈正相关。采用简易精神状态量表(MMSE)评估认知功能，包括定向力、即刻记忆、语言、注意力等，总分30分，认知功能与评分呈正相关。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0软件分析数据。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，行独立样本t检验; 分类变量以[n(%)]表示，行χ2检验; 采用Logistic回归模型分析脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基线资料比较
闭塞组与非闭塞组在性别、年龄、心房颤动、高血压、高脂血症、既往脑卒中、吸烟等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组的2型糖尿病、血糖、收缩压、NIHSS评分、起病-溶栓时间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。
表 1 2组基线资料比较(x±s)[n(%)]基线资料 分类 闭塞组(n=42) 非闭塞组(n=58) χ2/t P 性别 男 22(52.38) 30(51.72) 0.004 0.948 女 20(47.62) 28(48.28) 年龄/岁 63.26±7.55 65.17±7.57 1.247 0.216 心房颤动 有 11(26.19) 19(32.76) 0.500 0.479 无 31(73.81) 39(67.24) 高血压 有 15(35.71) 27(46.55) 1.175 0.278 无 27(64.29) 31(53.45) 2型糖尿病 有 24(57.14) 19(32.76) 9.910 0.015 无 18(42.86) 39(67.24) 高脂血症 有 37(88.10) 53(91.38) 0.292 0.598 无 5(11.90) 5(8.62) 既往脑卒中史 有 18(42.86) 21(36.21) 0.453 0.501 无 24(57.14) 37(63.79) 吸烟 有 16(38.10) 23(39.66) 0.025 0.875 无 26(61.90) 35(60.34) 血糖/(mmol/L) 7.82±2.14 6.39±1.58 3.844 ＜0.001 收缩压/mmHg 162.89±22.44 145.77±17.55 4.275 ＜0.001 NIHSS评分/分 15.24±2.39 10.26±1.43 12.991 ＜0.001 起病-溶栓时间/min 192.52±28.75 142.31±21.09 10.080 ＜0.001 2.2 Logistic回归分析
以溶栓后是否再闭塞为因变量(1=闭塞, 2=非闭塞)，以2型糖尿病(1=有, 2=无)、血糖、收缩压、NIHSS评分、起病-溶栓时间为协变量，进行Logistic回归分析。结果显示, 2型糖尿病、血糖、收缩压、NIHSS评分、起病-溶栓时间是脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素(P＜0.05)。见表 2。
表 2 脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素的二元Logistic回归分析变量 B S. E. Wald 自由度 P OR 95%CI 下限 上限 2型糖尿病 1.007 0.419 5.776 1 0.016 2.737 1.204 6.221 血糖 0.405 0.117 11.965 1 0.001 1.499 1.192 1.885 收缩压 0.046 0.013 13.192 1 ＜0.001 1.047 1.021 1.074 NIHSS评分 1.097 0.213 26.508 1 ＜0.001 2.996 1.973 4.550 起病-溶栓时间 0.082 0.016 27.171 1 ＜0.001 1.086 1.053 1.120 2.3 治疗结果
42例溶栓后再闭塞患者经替罗非班治疗后总有效率为88.10%(37/42), 其中基本痊愈16例(38.10%), 显著进步14例(33.33%), 进步7例(16.67%), 无变化3例(7.14%), 恶化2例(4.76%)。治疗3、7 d, rPA高于治疗前, PAI-1低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05); 治疗1、2、4周, MMSE评分高于治疗前, NIHSS评分低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3、表 4。
表 3 不同时点的rPA、PAI-1比较(x±s)μg/L 时点 n rPA PAI-1 治疗前 42 25.83±1.58 49.25±5.85 治疗3 d 42 33.58±2.19* 35.47±3.54* 治疗7 d 42 40.07±3.63* 31.24±2.08* rPA: 重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物;
PAI-1: 纤溶酶原激活物抑制剂1。
与治疗前比较, *P＜0.05。表 4 不同时点的NIHSS、MMSE评分比较(x±s)分 时点 n NIHSS评分 MMSE评分 治疗前 42 15.24±2.39 12.45±1.47 治疗1周 42 9.56±1.14* 20.04±2.33* 治疗2周 42 7.25±0.98* 23.47±2.85* 治疗4周 42 5.22±0.43* 27.05±3.21* NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表;
MMSE: 简易精神状态量表。与治疗前比较, *P＜0.05。3. 讨论
脑梗死的发病机制主要有2种: 一是血栓形成[6], 即由于动脉内部的血小板聚集和凝血因子活化，导致血栓形成，阻塞了脑血管; 二是动脉壁粥样硬化斑块破裂[7], 斑块中的血小板和凝血因子接触到血液，再次形成血栓堵塞血管。阿替普酶静脉溶栓是一种通过静脉注射来溶解血栓的治疗方法[8]。阿替普酶是一种具有纤溶作用的药物[9], 其能够刺激纤维蛋白溶酶原转化为纤溶酶，进而溶解血栓，从而恢复脑血流供应。阿替普酶静脉早期溶栓能够迅速恢复脑血流，减少脑组织缺血坏死的范围，可以有效阻止病情进展，提高患者的生存率和生活质量。然而，阿替普酶静脉溶栓后常发生血管再闭塞，其是一种严重的并发症。
探讨阿替普酶静脉溶栓再闭塞的影响因素，能够预测和评估患者脑梗死的风险[10], 并制定更个体化的治疗方案。本研究显示, 2组的2型糖尿病、血糖、收缩压、NIHSS评分和起病-溶栓时间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。上述结果提示，这些因素可能对溶栓治疗的效果和再闭塞的风险产生影响。本研究将其代入到多因素回归模型中，进一步验证表明, 2型糖尿病、血糖、收缩压、NIHSS评分和起病-溶栓时间在脑梗死患者溶栓后再闭塞中起到了显著影响。此结果产生的原因有: ① 2型糖尿病是一种代谢疾病[11], 患者往往伴有较高的血糖水平。高血糖可能导致血管内皮损伤和炎症反应，从而增加再闭塞的风险。②高血压是脑梗死的常见危险因素之一。高血压可能导致动脉硬化、血管壁破裂和血栓形成等，进一步增加再闭塞的风险。③ NIHSS评分用于评估脑梗死患者的神经功能缺损严重程度[12]。较高的NIHSS评分意味着较严重的脑损伤，这可能与血管状况和血液流动障碍有关，进而增加再闭塞的可能性。④起病-溶栓时间指患者发病到接受阿替普酶静脉溶栓治疗的时间间隔。较长的起病-溶栓时间可能意味着血栓形成已经较为严重，治疗效果可能较差，从而增加再闭塞的风险。
脑梗死静脉溶栓后血管再闭塞需及时进行疏通和治疗，否则将会危及患者生命。本研究表明, 42例溶栓后再闭塞患者经替罗非班治疗后，总有效率为88.10%, 提示替罗非班能够提高脑梗死患者溶栓后替罗非班治疗的有效率。分析原因为替罗非班作为抗血小板药物[13], 能够抑制血小板聚集和血栓形成，进而降低再闭塞的风险。同时，替罗非班可以通过抑制血小板聚集和血栓形成，改善脑血管的通透性和血液流动性，从而促进血流在局部区域的恢复。这有助于维持脑组织的灌注，减少缺血和坏死的程度。此外，替罗非班的使用能够降低血栓形成和再闭塞的风险[14], 从而有效改善脑梗死的治疗效果。通过减少脑损伤的程度和范围，可以降低脑梗死后遗症的发生率和严重程度。
rPA是一种纤溶酶原激活物，能够激活纤溶酶原转化为纤溶酶，从而促进纤维蛋白溶解。PAI-1是纤维蛋白溶解系统成员纤溶酶原激活物的抑制剂，是纤溶活性的主要调节剂。在体内, PAI-1以3种形态存在，只有活性态的PAI-1可与rPA和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)结合。当PAI-1升高时，提示纤溶活性降低，血栓风险增加。替罗非班治疗7 d后, rPA和PAI-1得到改善。治疗4周后，患者的NIHSS和MMSE评分较治疗前和治疗2周的患者更好。主要原因是药物通常需要一定的时间才能达到最大效果。在治疗前和治疗2周的阶段，药物可能还没有完全发挥作用[15]。而在治疗4周后，药物已经有足够的时间来发挥最佳效果，从而提高治疗效果，改善患者的神经功能和认知能力。本研究综合分析了影响阿替普酶静脉溶栓后脑梗死患者再闭塞的多种因素，通过Logistic回归分析确定了各因素的影响程度，并据此提出针对性的预防措施。同时，本研究还探讨了替罗非班在预防和治疗再闭塞中的潜在作用，为解决这一临床难题提供了新的思路和方案。
综上所述, 2型糖尿病、血糖、收缩压、NIHSS评分、起病-溶栓时间会对脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞产生影响，且再闭塞后予以替罗非班治疗的效果较为理想，有利于改善患者神经功能。但本研究选取的样本有限，且随访时间较短，还需扩大样本量、延长随访时间以进一步探讨。
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表 1 2组基线资料比较(x±s)[n(%)]
基线资料 分类 闭塞组(n=42) 非闭塞组(n=58) χ2/t P 性别 男 22(52.38) 30(51.72) 0.004 0.948 女 20(47.62) 28(48.28) 年龄/岁 63.26±7.55 65.17±7.57 1.247 0.216 心房颤动 有 11(26.19) 19(32.76) 0.500 0.479 无 31(73.81) 39(67.24) 高血压 有 15(35.71) 27(46.55) 1.175 0.278 无 27(64.29) 31(53.45) 2型糖尿病 有 24(57.14) 19(32.76) 9.910 0.015 无 18(42.86) 39(67.24) 高脂血症 有 37(88.10) 53(91.38) 0.292 0.598 无 5(11.90) 5(8.62) 既往脑卒中史 有 18(42.86) 21(36.21) 0.453 0.501 无 24(57.14) 37(63.79) 吸烟 有 16(38.10) 23(39.66) 0.025 0.875 无 26(61.90) 35(60.34) 血糖/(mmol/L) 7.82±2.14 6.39±1.58 3.844 ＜0.001 收缩压/mmHg 162.89±22.44 145.77±17.55 4.275 ＜0.001 NIHSS评分/分 15.24±2.39 10.26±1.43 12.991 ＜0.001 起病-溶栓时间/min 192.52±28.75 142.31±21.09 10.080 ＜0.001 
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表 2 脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后再闭塞的影响因素的二元Logistic回归分析
变量 B S. E. Wald 自由度 P OR 95%CI 下限 上限 2型糖尿病 1.007 0.419 5.776 1 0.016 2.737 1.204 6.221 血糖 0.405 0.117 11.965 1 0.001 1.499 1.192 1.885 收缩压 0.046 0.013 13.192 1 ＜0.001 1.047 1.021 1.074 NIHSS评分 1.097 0.213 26.508 1 ＜0.001 2.996 1.973 4.550 起病-溶栓时间 0.082 0.016 27.171 1 ＜0.001 1.086 1.053 1.120
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表 3 不同时点的rPA、PAI-1比较(x±s)
μg/L 时点 n rPA PAI-1 治疗前 42 25.83±1.58 49.25±5.85 治疗3 d 42 33.58±2.19* 35.47±3.54* 治疗7 d 42 40.07±3.63* 31.24±2.08* rPA: 重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物;
PAI-1: 纤溶酶原激活物抑制剂1。
与治疗前比较, *P＜0.05。
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表 4 不同时点的NIHSS、MMSE评分比较(x±s)
分 时点 n NIHSS评分 MMSE评分 治疗前 42 15.24±2.39 12.45±1.47 治疗1周 42 9.56±1.14* 20.04±2.33* 治疗2周 42 7.25±0.98* 23.47±2.85* 治疗4周 42 5.22±0.43* 27.05±3.21* NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表;
MMSE: 简易精神状态量表。与治疗前比较, *P＜0.05。
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