Mechanisms of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in improvement of renal injury in rats with diabetic nephropathy by regulating mammalian target of rapamycin/p70 ribosome protein S6 kinase/coiled-coil myosin-like Bcl-2-interacting protein pathway
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摘要:目的
探讨间充质干细胞外泌体(MSC-EVs)通过调节哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)/p70核糖体蛋白S6激酶(S6K1)/盘卷肌球蛋白样Bcl-2-相互作用蛋白(Beclin 1)通路改善糖尿病肾病(DN)大鼠肾损伤的机制。
方法采用高脂饮食联合腹腔链脲佐菌素(STZ)注射的方法建立SD大鼠DN模型, 随机分为模型组、MSC-EVs组、MSC-EVs+MHY1485(mTOR激活剂)组，每组12只。另取12只SD大鼠以正常饲料喂养6周后，腹腔注射同等剂量柠檬酸钠溶液作为对照。以MSC-EVs和MHY1485分组处理后，检测大鼠血糖及肾功能指标[血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、尿微量白蛋白(UmALB)]水平。采用苏木精-伊红(HE)染色检测各组大鼠肾组织病理形态; 采用免疫组化检测各组大鼠肾组织mTOR/S6K1/Beclin 1通路相关蛋白表达; 采用蛋白免疫印迹法检测各组大鼠肾组织mTOR/S6K1/Beclin 1通路及自噬相关蛋白表达。
结果与对照组相比，模型组大鼠肾组织形态发生损伤，血糖、BUN、Scr、UmALB、p-mTOR及p-S6K1相对阳性表达、p-mTOR/mTOR、p-S6K1/S6K1显著升高(P＜0.05), 微管相关蛋白1A/1B轻链3(LC3)Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin 1蛋白表达、Beclin 1相对阳性表达显著降低(P＜0.05); 与模型组相比, MSC-EVs组大鼠肾组织形态损伤减轻，血糖、BUN、Scr、UmALB、p-mTOR及p-S6K1相对阳性表达、p-mTOR/mTOR、p-S6K1/S6K1显著降低(P＜0.05), LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin 1蛋白表达、Beclin 1相对阳性表达显著升高(P＜0.05); 与MSC-EVs组相比, MSC-EVs+MHY1485组大鼠肾组织形态损伤加重，血糖、BUN、Scr、UmALB、p-mTOR及p-S6K1相对阳性表达、p-mTOR/mTOR、p-S6K1/S6K1显著升高(P＜0.05), LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin 1蛋白表达、Beclin 1相对阳性表达显著降低(P＜0.05)。
结论MSC-EVs可增强自噬，降低DN大鼠血糖、SCr、BUN和尿蛋白水平，减轻肾组织损伤，其机制可能与抑制mTOR/S6K1/Beclin 1通路激活有关。
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关键词:
- 间充质干细胞外泌体 /
- 哺乳动物雷帕霉素靶点 /
- p70核糖体蛋白S6激酶 /
- 盘卷肌球蛋白样Bcl-2-相互作用蛋白 /
- 糖尿病肾病 /
- 肾损伤
Abstract:ObjectiveTo explore the mechanisms of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles (MSC-EVs) in improvement of renal injury in rats with diabetic nephropathy (DN) by regulating mammalian target of rapamycin (mTOR)/p70 ribosome protein S6 kinase (S6K1)/coiled-coil myosin-like Bcl-2-interacting protein (Beclin 1) pathway.
MethodsThe model of SD rats with DN was established by a method of high-fat diet combined with intraperitoneal injection of streptozotocin, and they were randomly divided into model group, MSC-EVs group, and MSC-EVs+MHY1485 (mTOR activator) group, with 12 rats in each group. Another 12 SD rats were normally fed for 6 weeks and then intraperitoneally injected with an equal dose of sodium citrate solution as controls. After grouping with MSC-EVs and MHY1485, blood glucose and levels of renal function indicators [blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (Scr), and urinary microalbumin (UmALB)] in rats were detected. HE staining was used to detect the pathological morphology of renal tissue in rats of each group; immunohistochemistry was used to detect the expression of mTOR/S6K1/Beclin 1 pathway related proteins in the renal tissues of rats in each group; the Western blot was used to detect the mTOR/S6K1/Beclin 1 pathway and autophagy-related protein expression in the renal tissues of rats in each group.
ResultsCompared with the control group, the renal tissue morphology of rats in the model group were impaired, and the blood glucose, BUN, Scr, UmALB, relative positive expressions of p-mTOR and p-S6K1, p-mTOR/mTOR, p-S6K1/S6K1 increased significantly (P < 0.05), while microtubule associated protein 1A/1B light chain 3 (LC3) Ⅱ/LC3Ⅰ, expression of Beclin 1 protein, and relative positive expression of Beclin 1 significantly reduced (P < 0.05); compared with the model group, the MSC-EVs group had less impairment in the renal tissue morphology, and the blood glucose, BUN, Scr, UmALB, relative positive expressions of p-mTOR and p-S6K1, p-mTOR/mTOR, and p-S6K1/S6K1 decreased significantly (P < 0.05), while expression of LC3Ⅱ/LC3Ⅰ, Beclin 1 protein, and relative positive expression of Beclin 1 increased significantly (P < 0.05); compared with the MSC-EVs group, the impairment of the renal tissue morphology was worse in the MSC-EVs+MHY1485 group, and the blood glucose, BUN, Scr, UmALB, relative positive expressions of p-mTOR and p-S6K1, expression of p-mTOR/mTOR, and p-S6K1/S6K1 increased significantly (P < 0.05), while the expression of LC3Ⅱ/LC3Ⅰ, Beclin 1 protein, and relative positive expression of Beclin 1 decreased significantly (P < 0.05).
ConclusionMSC-EVs can enhance autophagy, reduce levels of blood glucose, Scr, BUN and urinary protein in rats with DN, alleviate renal tissue damage, and the mechanism may be achieved by inhibiting the activation of the mTOR/S6K1/Beclin 1 pathway.
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近年来，人工智能(AI)在疾病辅助诊疗、个人健康管理、医院智能管理等领域发挥了独特的作用，日益成为医护人员及患者的好帮手[1-2]。本研究对老年患者THR术后开展了思维导图联合AI音箱的延续性护理, 效果评价较好，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究经本院医学伦理委员会审核并批准。选择2018年5月—2019年5月在本院接受THR术并出院的102例患者作为研究对象，随机分为对照组(52例)和研究组(50例)。纳入标准: ①对本研究知情且自愿配合者; ②年龄≥60岁者; ③首次接受THR术治疗者; ④ THR术后2周内，且符合出院标准者。排除标准: ①有自身免疫系统疾病、恶性肿瘤等患者; ②有精神病、昏迷、意识障碍等患者; ③有听力、语言障碍者; ④资料不全，中途退出者。2组在年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)组别 n 年龄/岁 性别 文化程度 致病类型 男 女 小学及以下 初中至高中 大专及以上 先天性髋关节发育不良 股骨头坏死 股骨颈骨折 研究组 50 67.3±5.2 19 31 19 15 16 14 21 15 对照组 52 66.4±4.6 23 29 23 16 13 12 24 16 1.2 方法
所有患者THR术后住院期间均由责任护士进行常规护理，待责任医生确认符合出院标准后方可办理出院。对照组患者出院前1 d, 由责任护士发放康复护理指导手册和健康宣教，患者出院后采用常规电话随访延续护理指导，并在其出院后1、3个月后告知复查。
研究组在对照组基础上接受思维导图联合AI音箱模式的延续性护理，主要流程如下(见图 1): ①组建联合式延续性护理团队。团队由骨科医生、护士长、责任护士、康复师、心理咨询师、IT技术工程师等人组成，所有成员均经过专业培训且考核合格。②制作思维导图。结合THR术后并发症预防及国内外最新临床报道，全体成员制作了THR出院后对应时间轴所需的康复护理及功能训练的思维导图。导图包含了患者出院后1~2周、3~4周、5~8周、3个月等各个阶段的康复训练内容。所有内容均遵循“安全合理、循序渐进”的基本原则。此外，思维导图还包含了伤口护理、饮食营养方案、用药管理、家庭环境支持等，并在各环节添加了示意图、文字说明及普通话或方言等方式说明。③宣教及使用。将思维导图及相关资料上传至患者或家属的微信、QQ、AI音箱APP端及病友微信群等通讯工具。出院前协助患者或家属下载手机AI音箱APP, 讲解思维导图联合AI音箱延续性护理的使用方法与问题处理。教授无法使用手机的患者或家属如何利用语音控制AI音箱。④质量控制。医护人员根据思维导图进行阶段性的提醒及相关资料的推送，并在每天8: 00—17: 00在线对患者延续性护理康复过程主诉的问题进行答疑、反馈，必要时进行家访或专家在线会诊，并及时告知患者出院后1、3个月复查。
1.3 观察指标
① 以Harris功能评分评价髋关节功能恢复情况[3], Harris评分包括疼痛、功能(步态、功能活动)、关节活动度和畸形4部分，总分100分，分值越高表示髋关节功能恢复越好。②以疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分评估疼痛程度[4], VAS评分总分为10分, 其中0分为无痛, 1~3分为轻度, 4~6分为中度, 7~10分为重度，分值越大表示疼痛越重。③利用焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)[5]分别对2组患者入院时及出院后3个月的负面心理进行评价。量表累积各条目得分计为SAS/SDS总分并折算为标准分，其中SAS评分, 50分则有焦虑倾向, SDS评分, 53分则有抑郁倾向。④对出院后3个月内发生感染、压疮、假体松动或脱位、深静脉血栓、髋臼增生等并发症发生率进行随访统计。⑤出院3个月后就延续性护理服务满意率进行非常满意、基本满意、不满意3个等级评价。满意率(%)=(基本满意+非常满意)人数/被调查人数×100%。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用(x±s)表示，行t检验; 计数资料采用%表示，行χ2检验; P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组出院时、出院后1、3个月Harris评分比较
出院时, 2组Harris评分比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。出院后1、3个月, 2组Harris评分均高于出院时，且研究组Harris评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组出院时、出院后1、3个月Harris评分比较(x±s)分 组别 n 出院时 出院后1个月 出院后3个月 研究组 50 56.15±17.36 78.23±10.25*# 87.62±4.93*# 对照组 52 55.39±13.29 73.48±9.57* 81.52±5.21* 与出院时比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.2 2组出院时、出院后1、3个月VAS评分比较
出院时, 2组VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 出院后1、3个月, 2组VAS评分均低于出院时，且研究组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组出院时、出院后1、3个月VAS评分比较(x±s)分 组别 n 出院时 出院后1个月 出院后3个月 研究组 50 6.63±1.21 4.67±0.69*# 3.41±0.22*# 对照组 52 6.54±1.37 5.06±0.75* 3.68±0.35* VAS: 视觉模拟评分。与出院时比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组并发症发生率比较
随访结果显示，出院后3个月内，研究组并发症总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组并发症发生率比较[n(%)]组别 n 感染 压疮 假体松动或脱位 髋臼增生 合计 研究组 50 1(2.0) 0 1(2.0) 0 2(4.0)* 对照组 52 2(3.8) 2(3.8) 2(3.8) 3(5.8) 9(17.3) 与对照组比较, * P < 0.05。 2.4 2组入院时、出院后3个月SAS评分、SDS评分比较
入院时, 2组SAS评分、SDS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 出院后3个月, 2组SAS评分、SDS评分低于入院时，且研究组SAS评分、SDS评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 2组入院时、出院后3个月SAS评分、SDS评分比较(x±s)分 组别 n SAS评分 SDS评分 入院时 出院后3个月 入院时 出院后3个月 研究组 50 52.27±4.67 42.42±3.51*# 57.47±5.74 43.38±4.27*# 对照组 52 53.01±4.85 46.74±4.28* 56.37±6.23 46.45±5.74* SAS: 焦虑自评量表; SDS: 抑郁自评量表。与入院时比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 2组延续性护理满意率比较
随访结果表明，研究组延续性护理满意率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 6。
表 6 2组延续性护理满意率比较[n(%)]组别 n 基本满意 非常满意 不满意 总满意 研究组 50 21(42.0) 29(58.0) 0 50(100.0)* 对照组 52 27(51.9) 19(36.5) 6(11.5) 46(88.5) 与对照组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
延续性护理作为医院护理的延续部分，是患者回归家庭或社区后促进康复的重要部分[6], 被广泛用于骨科[7]、脑部疾病[8]等术后患者的康复管理中。THR作为一种损伤性较大的假体置换术, 患者多为老年人，术后并发症较多，通常患者在术后1~2周即可出院，但THR患者的术后康复护理却不应少于半年。因此，对于THR患者实施延续性护理有重要意义。思维导图又称“心智图”，是利用图文形式将琐碎繁杂的信息归纳为直观的图形，以帮助学习者记忆、理解与解决实际问题[9]。近年来，思维导图在临床护理教学、腰椎间盘突出术后康复等应用中均有研究[10-11]报道。然而, 单一的思维导图只能将康复指导的内容条理化、归纳化，很大程度上限制了文化水平不高的患者或家属。因此，思维导图联合其他现代技术进行术后的康复护理十分必要。AI音箱具有强大的人机对话功能，可根据语音指令实现智能家居控制、语音购物、手机充值、叫外卖、音频点播等功能[12], 给老年人尤其是给行动不便者的生活带来了极大便利。因此，思维导图联合AI音箱模式应用于老年THR患者的延续性护理有着极强的实用性、可行性。
本院率先开展了思维导图联合AI音箱的延续性护理，并将该模式应用于老年THR患者的康复管理中。本研究结果表明，出院后3个月内，采用电话随访和思维导图联合AI音箱的延续性护理对于提高THR患者Harris评分，降低VAS评分、SAS评分及SDS评分均有较好效果。此外，采用思维导图联合AI音箱式的延续性护理也有助于降低患者3个月内的并发症发生率，提高护理满意率。这可能是因为相对于常规的电话随访，思维导图联合AI音箱模式更生动、高效，该模式充分综合THR患者术后延续护理的各个因素[13], 将其制成了延续性护理思维导图，并利用AI音箱对延续性护理的各环节进行强化。患者一方面可根据思维导图的音频、视频等进行康复训练，另一方面可通过AI音箱获取最新康复训练计划。此外，患者在无人陪护时还可以通过AI音箱进行人机对话、听音乐、听书等方式舒缓负面情绪，从而改善患者的负面心理和提高康复效果。
综上所述，思维导图联合人工智能AI音箱可有助于提高老年THR术后患者的延续性护理康复效果和护理满意率，也有助于降低患者的负面心理。
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表 1 各组大鼠血糖、BUN、Scr、UmALB水平比较(x±s)
组别 n 血糖/(mmol/L) BUN/(mmol/L) Scr/(μmol/L) UmALB/(μg/mL) 对照组 12 4.68±0.56 6.35±0.63 6.68±0.20 0.91±0.32 模型组 12 24.90±5.47* 12.01±1.21* 12.25±1.39* 2.50±0.36* MSC-EVs组 12 9.34±2.70# 8.64±0.70# 8.40±0.43# 1.10±0.35# MSC-EVs+MHY1485组 12 24.72±4.35△ 10.92±1.08△ 10.90±1.51△ 2.16±0.41△ BUN: 尿素氮; Scr: 血清肌酐; UmALB: 尿微量白蛋白。与对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与MSC-EVs组比较, △P < 0.05。 
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表 2 各组大鼠肾组织mTOR/S6K1/Beclin 1通路相关蛋白相对阳性表达(x±s)
组别 n p-mTOR相对阳性表达 p-S6K1相对阳性表达 Beclin 1相对阳性表达 对照组 12 1.00±0 1.00±0 1.00±0 模型组 12 2.84±0.43* 2.75±0.54* 0.35±0.07* MSC-EVs组 12 1.29±0.30# 1.33±0.40# 0.91±0.26# MSC-EVs+MHY1485组 12 2.65±0.52△ 2.48±0.49△ 0.40±0.09△ 与对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与MSC-EVs组比较, △P < 0.05。
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表 3 各组大鼠肾组织mTOR/S6K1/Beclin 1通路及自噬相关蛋白相对表达(x±s)
组别 n p-mTOR/mTOR p-S6K1/S6K1 Beclin 1/β-actin LC3Ⅱ/LC3Ⅰ 对照组 12 0.40±0.11 0.33±0.08 0.97±0.24 1.01±0.13 模型组 12 0.98±0.22* 0.92±0.19* 0.39±0.06* 0.32±0.06* MSC-EVs组 12 0.45±0.14# 0.36±0.07# 0.93±0.25# 0.96±0.18# MSC-EVs+MHY1485组 12 0.93±0.20△ 0.87±0.17△ 0.42±0.08△ 0.35±0.05△ 与对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与MSC-EVs组比较, △P < 0.05。
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