Risk factors of central sleep apnea syndrome related to heart failure
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摘要:目的
分析心力衰竭(简称心衰)患者的中枢型睡眠呼吸暂停综合征(CSAS)发病率, 探讨发病的相关因素及可能发病机制，并建立多指标预测模型。
方法选取在呼吸科和心内科住院的78例慢性心衰患者为研究对象，纳入患者按发病部位分为左心衰组39例和右心衰组39例。分析患者睡眠监测指数，测定左室射血分数(EF)、右室前壁厚度、三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)和三尖瓣环收缩期峰值流速(S'), 联合年龄、体质量指数、性别、吸烟史以及血二氧化碳分压[pa(CO2)]等进行关联分析，对回归分析结果中差异有统计学意义的指标绘制受试者工作特征(ROC)曲线。
结果右心衰组患者年龄高于左心衰组，差异有统计学意义(P < 0.05)。多因素Logistic回归分析结果表明，左心衰、年龄≥60岁、pa(CO2)基线水平 < 39 mmHg为CSAS的危险因素。ROC曲线分析结果表明, pa(CO2)基线水平及心衰部位、年龄联合构建的回归预测模型对心衰患者预测CSAS的灵敏度、特异度分别为77.8%和82.9%。左心衰组发生呼吸暂停患者占比较高，右心衰组呼吸暂停患者均发生轻度TAPSE和S'下降，而左心衰组呼吸暂停患者EF均较低。
结论相较于EF, 临床医师应该更关注低水平pa(CO2)患者，此类患者存在更高的CSAS发生风险，右心衰患者中，呼吸暂停可能更倾向发生于轻度右心功能受损的患者，但需更大样本进行研究验证。
Abstract:ObjectiveTo analyze the incidence of central sleep apnea syndrome (CSAS) in patients with heart failure, explore the related factors and possible pathogenesis, and establish a multi-index prediction model.
MethodsA total of 78 patients with chronic heart failure from the respiratory department and cardiology department were selected as study objects. The patients were divided into left heart failure group (39 cases) and right heart failure group (39 cases). Sleep monitoring index was analyzed, left ventricular ejection fraction (EF), right anterior ventricular wall thickness, tricuspid ring systolic displacement (TAPSE) and tricuspid ring systolic peak flow velocity (S') were determined, and association analysis was performed combining with age, body mass index, gender, smoking history, and blood carbon dioxide partial pressure [pa(CO2)]. ROC curves were drawn for indicators with statistically significant differences in regression results.
ResultsThe age in the right heart failure group was higher than the left heart failure group (P < 0.05). The results of multivariate Logistic regression showed that left heart failure, age ≥ 60 years old, and pa(CO2) < 39 mmHg were risk factors for CSAS. ROC analysis results showed that the sensitivity and specificity of regression prediction model constructed by combined application of pa(CO2) baseline level, left and right heart failure location, and age for CSAS prediction in patients with heart failure were 77.8% and 82.9%, respectively. Patients with apnea in left heart failure group accounted for a higher proportion, those with apnea in right heart failure group had mild TAPSE and S' decrease, while EF was lower in left heart failure group.
ConclusionCompared with the EF, clinical physicians should pay more attention to patients with low pa(CO2), because these patients have a higher risk of central sleep apnea. In the right heart failure patients, apnea may be more likely to occur in patients with mild right ventricular dysfunction, but it needs larger sample support for verification.
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Keywords:
- heart failure /
- sleep apnea syndrome /
- risk factor
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急性缺血性脑卒中的治疗措施较多，包括特异性治疗、抗血小板聚集及溶栓治疗等，其中重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓较为常用。阿替普酶属第2代溶栓药物，可活化纤溶酶原，降解纤维蛋白，属特异性纤维蛋白溶解剂[1-2]。脑苷肌肽注射液含有氨基酸、多肽及神经节苷脂等诸多成分，具有供能、营养及神经修复等功效，能恢复患者神经功能[3]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)所介导的炎性反应在急性缺血性脑卒中发生、发展中具有重要作用，而胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在脑组织生长发育及修复中具有重要作用。本研究探讨rt-PA静脉溶栓与脑苷肌肽注射液联合应用的效果，报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2015年6月—2017年12月急性缺血性脑卒中患者120例，随机数字表法分为2组各60例。对照组男33例，女27例; 年龄43~69岁，平均(56.21±6.69)岁; 发病至就诊时间1.2~4.3 h, 平均(2.71±0.79) h; 合并疾病包括糖尿病10例，高血压22例，冠心病5例，其他5例。研究组男36例，女24例; 年龄41~72岁，平均(55.97±7.02)岁; 发病至就诊时间1.0~4.5 h, 平均(2.68±0.81) h; 合并疾病包括糖尿病11例，高血压19例，冠心病6例，其他4例。本研究经本院伦理委员会审批通过。2组基线资料比较无显著差异(P>0.05)。
纳入标准: ①患者家属知晓本研究，签署同意书; ②发病至就诊时间≤4.5 h; ③经影像学检查确诊。排除标准: ①短暂性脑缺血发作者; ②合并脑部肿瘤、癫痫者; ③合并全身性重度感染性疾病者; ④合并免疫系统、血液系统及内分泌系统重度病变者; ⑤合并肝、肾等脏器器质性病变者; ⑥纳入研究前2周内行颅脑手术者; ⑦颅内出血者。
1.2 方法
对照组采用rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 批准文号S20110051)静脉溶栓治疗，应用剂量为0.9 mg/kg, 于1 min静脉推注10% rt-PA药量, 1 h内静脉滴注完成其余90%药量; 24 h后颅脑CT检查，无出血后服用氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林200 mg/d。
研究组在对照组基础上加用脑苷肌肽注射液(吉林振澳制药有限公司，国药准字H22025067), 将脑苷肌肽注射液6~10 mL加入5%质量浓度的葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注, 1次/d。2组均治疗14 d。
1.3 观察指标
① 治疗前及疗程结束后，评价2组日常生活能力及神经功能缺损评分，神经功能依据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估，分值越低越好; 日常生活能力依据日常生活活动能力(ADL)量表评估，分值越高越好。②依据NIHSS评估临床疗效, NIHSS评分降低不足45%为无效; NIHSS评分降低45%~ < 80%为有效; NIHSS评分降低≥80%为显效; 总有效率= (显效+有效)/总例数×100%[4]。③采用酶联免疫吸附法测定治疗前及疗程结束后的hs-CRP、IGF-1水平。④记录并比较2组不良反应。
1.4 统计学方法
采以SPSS 18.0对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，行t检验，计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
研究组总有效率91.67%, 显著高于对照组71.67%(P < 0.05)。见表 1。2组治疗前NIHSS及ADL比较无显著差异(P>0.05); 2组疗程结束后NIHSS较治疗前显著降低, ADL较治疗前显著增高，且研究组显著优于对照组(P < 0.05)。见表 2。治疗前, 2组血清hs-CRP及IGF-1水平无显著差异(P>0.05); 疗程结束后, 2组hs-CRP水平显著低于治疗前, IGF-1显著高于治疗前，且研究组显著优于对照组(P < 0.05)。见表 3。研究组不良反应发生率15.00%, 与对照组11.67%比较无显著差异(P>0.05)。见表 4。
表 1 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 研究组 60 29(48.33) 26(43.33) 5(8.33) 55(91.67)* 对照组 60 21(35.00) 22(36.67) 17(28.33) 43(71.67) 与对照组比较, *P < 0.05。 表 2 2组NIHSS及ADL评分比较(x±s)分 组别 n NIHSS ADL 治疗前 疗程结束后 治疗前 疗程结束后 研究组 60 20.07±2.01 6.47±0.95*# 40.67±10.10 70.39±7.30*# 对照组 60 20.23±1.95 8.66±1.11* 41.02±10.29 61.34±6.43* NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; ADL: 日常生活活动能力量表。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 3 2组血清hs-CRP及IGF-1水平比较(x±s)组别 n hs-CRP/(mg/L) IGF-1/(ng/mL) 治疗前 疗程结束后 治疗前 疗程结束后 研究组 60 12.34±3.41 3.19±0.87*# 32.86±4.14 56.15±5.69*# 对照组 60 12.53±3.53 4.64±1.01* 33.20±4.24 45.26±5.11* hs-CRP: 超敏C反应蛋白; IGF-1: 胰岛素样生长因子-1。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 4 2组不良反应发生情况比较[n(%)]组别 n 呕吐 转氨酶增高 皮疹 恶心 总计 研究组 60 3(5.00) 3(5.00) 1(1.67) 2(3.33) 9(15.00) 对照组 60 1(1.67) 1(1.67) 2(3.33) 3(5.00) 7(11.67) 3. 讨论
急性缺血性脑卒中为脑部血流供给异常，致使对应供血区域脑组织因缺氧、缺血发生软化或坏死，并造成持久性或短暂性脑损伤，引发神经功能缺损症候群。早期改善脑组织缺氧、缺血状态是急性缺血性脑卒中治疗的关键，且应促使神经元及神经细胞修复与再生，避免脑损伤加剧[5]。
目前临床常应用抗凝、抗血小板聚集、溶栓等方案治疗急性缺血性脑卒中，其中静脉溶栓最为常用，其具有成本低、创伤小等特性，易被接受[6]。rt-PA为机体中天然存在的纤溶酶原激活剂，属第2代溶栓药物，用药后可有效溶解血块，且rt-PA对整个凝血系统不同组分系统性作用较轻，其作为纤溶酶原激活剂，对纤维蛋白亲和力较高，可特异性激活血栓内纤溶酶原，且引发出血的风险较低，不会引发系统性纤溶状态[7-8]。脑苷肌肽注射液也是临床治疗急性缺血性脑卒中的常用药物，其为天然活性多肽、氨基酸及多种神经节苷脂复方制剂，可减轻神经兴奋氨基酸对神经细胞、神经元毒性作用，还可增强红蛋白载氧能力，恢复脑组织血氧的正常供给。相关研究[9-10]指出，脑组织缺血可使大量氧自由基释放堆积，以致神经系统发生退行性病变，而脑苷肌肽注射液可提升抗氧化酶活性，减轻脂质过氧化反应，抑制神经细胞膜脂肪酸丢失，进而缓解神经元对氧自由基损伤造成的抵抗作用，减轻氧自由基对神经细胞及神经元的损伤程度。脑苷肌肽注射液中神经节苷脂成分可于神经元细胞膜合成中发挥重要作用，加速神经干细胞分化，并对三磷酸腺苷及腺苷酸环化酶活性予以调节，维持神经代谢，以此加速神经组织修复，且还可抑制兴奋性氨基酸异常释放，减少氧自由基生成量[11]。本研究中，研究组疗程结束后ADL及NIHSS优于对照组，总有效率显著高于对照组(P < 0.05), 提示常规治疗基联合rt-PA静脉溶栓、脑苷肌肽注射液，可更有效恢复急性缺血性脑卒中患者神经功能，恢复其日常生活能力。
本研究结果显示，研究组疗程结束后hs-CRP水平显著低于对照组, IGF-1水平显著高于对照组(P < 0.05)。研究[12]表明, hs-CRP为典型急性时相蛋白，若机体遭受损伤，则其血清含量会异常增高，并引起损伤局部的多核白细胞聚集与炎性介质生成，进而加剧损伤，且血清含量与急性缺血性脑卒中患者炎性反应程度存在正相关关系。IGF-1主要分布于中枢神经系统，可对抗兴奋性氨基酸毒性，减小脑血管阻力，抑制神经细胞凋亡，参与神经元生长及分化，调节神经递质生成，减轻脑损伤程度。本研究结果证实，联合用药方案在减轻急性缺血性脑卒中患者炎性反应程度及脑损伤程度方面更具优势。2组不良反应发生率无显著差异(P>0.05), 提示rt-PA静脉溶栓联合脑苷肌肽注射液安全性较好。
综上所述, rt-PA静脉溶栓联合脑苷肌肽注射液治疗急性缺血性脑卒中安全有效，可调节血清hs-CRP、IGF-1水平，改善神经功能及提高日常生活能力，且不会增加不良反应发生率。
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表 1 2组各项基线资料比较(x±s)[n(%)]
基线资料 分类 左心衰组(n=39) 右心衰组(n=39) χ2/t P 心衰 扩张型心肌病 20(51.3) 0 26.897 0.001 冠状动脉粥样硬化性心脏病 19(48.7) 0 肺源性心脏病 0 39(100.0) 性别 男 25(64.1) 22(56.4) 0.482 0.145 女 14(35.9) 17(43.6) 年龄/岁 54.86±6.83 60.82±3.42 4.873 0.001 体质量指数/(kg/m2) 26.78±2.50 27.16±2.80 0.632 0.266 血二氧化碳分压/mmHg 39.16±2.82 38.43±1.73 1.378 0.088 吸烟史 有 25(64.1) 21(53.8) 0.848 0.120 无 14(35.9) 18(46.2) 发生呼吸暂停 是 20(51.3) 17(43.6) 0.463 0.143 否 19(48.7) 22(56.4) 
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表 2 Logistic回归哑变量赋值
变量 指标 代码 赋值1 赋值0 应变量 CSAS发病情况 Y 呼吸暂停 无呼吸暂停 自变量 心衰部位 X1 左心衰 右心衰 年龄 X2 ≥60岁 < 60岁 体质量指数 X3 ≥27 kg/m2 < 27 kg/m2 性别 X4 男性 女性 吸烟史 X5 有 无 陈-施呼吸 X6 有 无 NT-proBNP X8 ≥2 000 pg/mL < 2 000 pg/mL TC X9 ≥4.00 mmol/L < 4.00 mmol/L TG X10 ≥1.50 mmol/L < 1.50 mmol/L HDL-C X11 ≥1.20 mmol/L < 1.20 mmol/L LDL-C X12 ≥2.00 mmol/L < 2.00 mmol/L pa(CO2)基线水平 X13 ≥39 mmHg < 39 mmHg
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表 3 单因素Logistic回归分析结果
指标/因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 心衰部位 0.338 0.166 4.126 0.042 1.402 1.012~1.943 年龄 0.527 0.117 20.135 < 0.001 1.693 1.346~2.132 BMI 0.129 0.075 2.927 0.087 1.138 0.981~1.319 性别 0.145 0.095 2.353 0.125 1.156 0.961~1.391 吸烟史 0.206 0.155 1.772 0.183 1.229 0.907~1.664 陈-施呼吸 0.153 0.103 2.207 0.183 1.044 0.936~1.104 NT-proBNP 0.137 0.143 1.904 0.071 1.335 1.201~1.502 TC 0.149 0.108 1.392 0.103 1.049 0.945~1.132 TG 0.193 0.105 1.825 0.093 1.405 1.392~1.505 HDL-C 0.189 0.117 3.058 0.068 1.603 1.436~1.703 pa(CO2)基线水平 -0.297 0.122 5.888 0.015 0.743 0.585~0.944
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表 4 多因素Logistic回归分析结果
指标/因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数 -0.137 0.066 4.304 0.038 0.872 0.766~0.992 左心衰 0.274 0.137 3.972 0.046 1.315 1.005~1.722 年龄≥60岁 0.544 0.146 13.867 < 0.001 1.723 1.294~2.294 pa(CO2) < 39 mmHg -0.188 0.072 6.768 0.009 0.829 0.719~0.955
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表 5 心衰部位、年龄及pa(CO2)基线水平及联合应用对心衰患者CSAS发病的预测效能
指标 AUC 阈值 灵敏度 特异度 约登指数 准确度 心衰部位 0.677 左心衰 0.667 0.686 0.353 0.682 年龄 0.705 60岁 0.667 0.743 0.410 0.727 pa(CO2)基线水平 0.705 39 mmHg 0.667 0.714 0.381 0.705 联合应用 0.815 0.178 0.778 0.829 0.607 0.818
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