Mechanism and effect of Mongolian medicine Eridun·Wurile on neuronal apoptosis in rats with acute spinal cord injury
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摘要:目的
探讨蒙药额日敦·乌日勒（EW）对急性脊髓损伤（SCI）大鼠神经元凋亡的影响及机制。
方法将90只雄性SD大鼠随机分为假手术组（sham组）、SCI组、EW低剂量组、EW中剂量组、EW高剂量组和EW高剂量+AG490组，每组15只，采用Allen法建立大鼠SCI模型。EW低剂量组、EW中剂量组、EW高剂量组术后分别给予EW混悬液0.32、0.63、1.26 g/kg灌胃，EW高剂量+AG490组术前给予蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）抑制剂AG490（5 mg/kg）灌胃，术后给予EW（1.26 g/kg）灌胃，sham组、SCI组给予等量蒸馏水，2次/d，连续给药2周。术后1、3、7、14 d采用脊髓损伤运动评分法（BBB）评估大鼠后肢运动功能；采用苏木素-伊红（HE）染色法观察大鼠脊髓组织病理学变化；采用原位缺口末端标记法（TUNEL）检测脊髓神经元细胞凋亡情况；采用蛋白质印迹法（Western blot）检测脊髓组织Cleaved caspase-3、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、Bcl-2关联X蛋白（Bax）、磷酸化（p）-JAK2和p-信号转导和转录激活因子3（STAT3）蛋白表达。
结果与sham组比较，SCI组大鼠BBB评分降低，脊髓组织的病理损伤严重，脊髓组织凋亡细胞数量增加，Cleaved caspase-3、Bax、p-JAK2和p-STAT3蛋白表达上调，Bcl-2蛋白表达下调，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；与SCI组比较，EW低剂量组、EW中剂量组、EW高剂量组BBB评分逐渐升高，脊髓组织的病理损伤程度减轻，脊髓组织凋亡细胞数量减少，Cleaved caspase-3、Bax、p-JAK2和p-STAT3蛋白表达逐渐下调，Bcl-2蛋白表达逐渐上调，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；与EW高剂量组相比，EW高剂量+AG490组脊髓组织p-JAK2、p-STAT3、Bax、Cleaved caspase-3蛋白表达下调，Bcl-2蛋白表达上调，差异有统计学意义（P < 0.01）。
结论EW能够抑制JAK2/STAT3信号通路激活，减少急性SCI大鼠脊髓神经元细胞凋亡，进而发挥神经保护作用。
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关键词:
- 蒙药 /
- 额日敦·乌日勒 /
- 急性脊髓损伤 /
- 凋亡 /
- JAK2/STAT3信号通路
Abstract:ObjectiveTo explore the effects and possible mechanism of Mongolian medicine Eridun·Wurile (EW) on neuronal apoptosis in rats with acute spinal cord injury(SCI).
MethodsThe male SD rats were randomly divided into sham-operated group(sham group), SCI group, EW low-dose group, EW medium-dose group, EW high-dose group and EW high dose+AG490 group, with 15 rats in each group, and the SCI model of rats was established by Allen's method. EW low-dose group, EW medium-dose group and EW high-dose group were given EW suspension at a dosage of 0.32, 0.63 and 1.26 g/kg for gavage after surgery, respectively; the EW high-dose+AG490 group was given Janus kinase 2 (JAK2) inhibitor AG490 (5 mg/kg) by gavage before surgery and EW (1.26 g/kg) by gavage after surgery; and the sham and SCI groups were given equal volume of distilled water, twice a day for 2 weeks. The hind limb motor function of each group was assessed by BBB grading score at 1 day, 3, 7 and 14 days postoperatively; the rats were executed 12 h after the last administration and the spinal cord water content was examined; the histopathological changes were observed by Hematoxylin-Eosin (HE) staining in the spinal cord of each group; the apoptosis of spinal neurons was detected by in situ notch end labeling (TUNEL). The expression of Cleaved caspase-3, B-lymphoblastoma-2 (Bcl-2), Bcl-2 associated X protein (Bax), phosphorylated (p)-JAK2, and p-signal transduction and transcriptional activator 3 (STAT3) proteins in spinal cord were detected by Western blot.
ResultsCompared with the sham group, the BBB scores of rats in the SCI group were significantly lower, spinal cord edema and pathological structural damage were severe, the number of apoptotic cells and the expression of Cleaved caspase-3, Bax, p-JAK2 and p-STAT3 proteins in the spinal cord were significantly increased, while the expression of Bcl-2 was decreased (P < 0.05 or P < 0.01); compared with the SCI group, the BBB scores of EW low-dose group, EW medium-dose group and EW high-dose group gradually increased, the pathological injury degree of spinal cord tissue was relieved, and the number of apoptotic cells in spinal cord tissue was reduced, Cleaved caspase-3, Bax, p-JAK2, and p-STAT3 protein expressions were gradually down-regulated, while Bcl-2 protein expression was gradually up-regulated (P < 0.05 or P < 0.01); compared with EW high-dose group, the expression of P-JAK2, p-STAT3, Bax, Cleaved caspase-3 proteins down-regulated in the spinal cord tissue of EW high dose+AG490 group, and Bcl-2 protein were up-regulated, and the differences were statistically significant (P < 0.01).
ConclusionEW plays a neuroprotective role via inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathway and reducing apoptosis in acute spinal cord injury rats.
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急性缺血性脑卒中的治疗措施较多，包括特异性治疗、抗血小板聚集及溶栓治疗等，其中重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓较为常用。阿替普酶属第2代溶栓药物，可活化纤溶酶原，降解纤维蛋白，属特异性纤维蛋白溶解剂[1-2]。脑苷肌肽注射液含有氨基酸、多肽及神经节苷脂等诸多成分，具有供能、营养及神经修复等功效，能恢复患者神经功能[3]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)所介导的炎性反应在急性缺血性脑卒中发生、发展中具有重要作用，而胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在脑组织生长发育及修复中具有重要作用。本研究探讨rt-PA静脉溶栓与脑苷肌肽注射液联合应用的效果，报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2015年6月—2017年12月急性缺血性脑卒中患者120例，随机数字表法分为2组各60例。对照组男33例，女27例; 年龄43~69岁，平均(56.21±6.69)岁; 发病至就诊时间1.2~4.3 h, 平均(2.71±0.79) h; 合并疾病包括糖尿病10例，高血压22例，冠心病5例，其他5例。研究组男36例，女24例; 年龄41~72岁，平均(55.97±7.02)岁; 发病至就诊时间1.0~4.5 h, 平均(2.68±0.81) h; 合并疾病包括糖尿病11例，高血压19例，冠心病6例，其他4例。本研究经本院伦理委员会审批通过。2组基线资料比较无显著差异(P>0.05)。
纳入标准: ①患者家属知晓本研究，签署同意书; ②发病至就诊时间≤4.5 h; ③经影像学检查确诊。排除标准: ①短暂性脑缺血发作者; ②合并脑部肿瘤、癫痫者; ③合并全身性重度感染性疾病者; ④合并免疫系统、血液系统及内分泌系统重度病变者; ⑤合并肝、肾等脏器器质性病变者; ⑥纳入研究前2周内行颅脑手术者; ⑦颅内出血者。
1.2 方法
对照组采用rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 批准文号S20110051)静脉溶栓治疗，应用剂量为0.9 mg/kg, 于1 min静脉推注10% rt-PA药量, 1 h内静脉滴注完成其余90%药量; 24 h后颅脑CT检查，无出血后服用氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林200 mg/d。
研究组在对照组基础上加用脑苷肌肽注射液(吉林振澳制药有限公司，国药准字H22025067), 将脑苷肌肽注射液6~10 mL加入5%质量浓度的葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注, 1次/d。2组均治疗14 d。
1.3 观察指标
① 治疗前及疗程结束后，评价2组日常生活能力及神经功能缺损评分，神经功能依据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估，分值越低越好; 日常生活能力依据日常生活活动能力(ADL)量表评估，分值越高越好。②依据NIHSS评估临床疗效, NIHSS评分降低不足45%为无效; NIHSS评分降低45%~ < 80%为有效; NIHSS评分降低≥80%为显效; 总有效率= (显效+有效)/总例数×100%[4]。③采用酶联免疫吸附法测定治疗前及疗程结束后的hs-CRP、IGF-1水平。④记录并比较2组不良反应。
1.4 统计学方法
采以SPSS 18.0对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，行t检验，计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
研究组总有效率91.67%, 显著高于对照组71.67%(P < 0.05)。见表 1。2组治疗前NIHSS及ADL比较无显著差异(P>0.05); 2组疗程结束后NIHSS较治疗前显著降低, ADL较治疗前显著增高，且研究组显著优于对照组(P < 0.05)。见表 2。治疗前, 2组血清hs-CRP及IGF-1水平无显著差异(P>0.05); 疗程结束后, 2组hs-CRP水平显著低于治疗前, IGF-1显著高于治疗前，且研究组显著优于对照组(P < 0.05)。见表 3。研究组不良反应发生率15.00%, 与对照组11.67%比较无显著差异(P>0.05)。见表 4。
表 1 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 研究组 60 29(48.33) 26(43.33) 5(8.33) 55(91.67)* 对照组 60 21(35.00) 22(36.67) 17(28.33) 43(71.67) 与对照组比较, *P < 0.05。 表 2 2组NIHSS及ADL评分比较(x±s)分 组别 n NIHSS ADL 治疗前 疗程结束后 治疗前 疗程结束后 研究组 60 20.07±2.01 6.47±0.95*# 40.67±10.10 70.39±7.30*# 对照组 60 20.23±1.95 8.66±1.11* 41.02±10.29 61.34±6.43* NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; ADL: 日常生活活动能力量表。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 3 2组血清hs-CRP及IGF-1水平比较(x±s)组别 n hs-CRP/(mg/L) IGF-1/(ng/mL) 治疗前 疗程结束后 治疗前 疗程结束后 研究组 60 12.34±3.41 3.19±0.87*# 32.86±4.14 56.15±5.69*# 对照组 60 12.53±3.53 4.64±1.01* 33.20±4.24 45.26±5.11* hs-CRP: 超敏C反应蛋白; IGF-1: 胰岛素样生长因子-1。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 4 2组不良反应发生情况比较[n(%)]组别 n 呕吐 转氨酶增高 皮疹 恶心 总计 研究组 60 3(5.00) 3(5.00) 1(1.67) 2(3.33) 9(15.00) 对照组 60 1(1.67) 1(1.67) 2(3.33) 3(5.00) 7(11.67) 3. 讨论
急性缺血性脑卒中为脑部血流供给异常，致使对应供血区域脑组织因缺氧、缺血发生软化或坏死，并造成持久性或短暂性脑损伤，引发神经功能缺损症候群。早期改善脑组织缺氧、缺血状态是急性缺血性脑卒中治疗的关键，且应促使神经元及神经细胞修复与再生，避免脑损伤加剧[5]。
目前临床常应用抗凝、抗血小板聚集、溶栓等方案治疗急性缺血性脑卒中，其中静脉溶栓最为常用，其具有成本低、创伤小等特性，易被接受[6]。rt-PA为机体中天然存在的纤溶酶原激活剂，属第2代溶栓药物，用药后可有效溶解血块，且rt-PA对整个凝血系统不同组分系统性作用较轻，其作为纤溶酶原激活剂，对纤维蛋白亲和力较高，可特异性激活血栓内纤溶酶原，且引发出血的风险较低，不会引发系统性纤溶状态[7-8]。脑苷肌肽注射液也是临床治疗急性缺血性脑卒中的常用药物，其为天然活性多肽、氨基酸及多种神经节苷脂复方制剂，可减轻神经兴奋氨基酸对神经细胞、神经元毒性作用，还可增强红蛋白载氧能力，恢复脑组织血氧的正常供给。相关研究[9-10]指出，脑组织缺血可使大量氧自由基释放堆积，以致神经系统发生退行性病变，而脑苷肌肽注射液可提升抗氧化酶活性，减轻脂质过氧化反应，抑制神经细胞膜脂肪酸丢失，进而缓解神经元对氧自由基损伤造成的抵抗作用，减轻氧自由基对神经细胞及神经元的损伤程度。脑苷肌肽注射液中神经节苷脂成分可于神经元细胞膜合成中发挥重要作用，加速神经干细胞分化，并对三磷酸腺苷及腺苷酸环化酶活性予以调节，维持神经代谢，以此加速神经组织修复，且还可抑制兴奋性氨基酸异常释放，减少氧自由基生成量[11]。本研究中，研究组疗程结束后ADL及NIHSS优于对照组，总有效率显著高于对照组(P < 0.05), 提示常规治疗基联合rt-PA静脉溶栓、脑苷肌肽注射液，可更有效恢复急性缺血性脑卒中患者神经功能，恢复其日常生活能力。
本研究结果显示，研究组疗程结束后hs-CRP水平显著低于对照组, IGF-1水平显著高于对照组(P < 0.05)。研究[12]表明, hs-CRP为典型急性时相蛋白，若机体遭受损伤，则其血清含量会异常增高，并引起损伤局部的多核白细胞聚集与炎性介质生成，进而加剧损伤，且血清含量与急性缺血性脑卒中患者炎性反应程度存在正相关关系。IGF-1主要分布于中枢神经系统，可对抗兴奋性氨基酸毒性，减小脑血管阻力，抑制神经细胞凋亡，参与神经元生长及分化，调节神经递质生成，减轻脑损伤程度。本研究结果证实，联合用药方案在减轻急性缺血性脑卒中患者炎性反应程度及脑损伤程度方面更具优势。2组不良反应发生率无显著差异(P>0.05), 提示rt-PA静脉溶栓联合脑苷肌肽注射液安全性较好。
综上所述, rt-PA静脉溶栓联合脑苷肌肽注射液治疗急性缺血性脑卒中安全有效，可调节血清hs-CRP、IGF-1水平，改善神经功能及提高日常生活能力，且不会增加不良反应发生率。
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图 2 各组大鼠脊髓组织神经元细胞凋亡情况比较
A: TUNEL实验结果(TUNEL染色法，放大400倍; 凋亡阳性细胞核呈绿色荧光，正常细胞核呈蓝色); B: 各组大鼠(每组5只)脊髓神经元细胞凋亡率比较(与SCI组比较, **P < 0.01; 与sham组比较, ##P < 0.01)。
表 1 各组大鼠脊髓损伤运动评分法评分比较(x±s)
分 组别 n 术后1 d 术后3 d 术后7 d 术后14 d sham组 15 19.67±0.45 20.03±0.23 20.35±0.48 20.57±0.32 SCI组 15 0.47±0.07* 1.87±0.08* 3.39±0.06* 5.03±0.04* EW低剂量组 15 0.48±0.06* 1.92±0.04* 4.56±0.05*# 6.47±0.07*# EW中剂量组 15 0.47±0.04* 2.33±0.07*#△ 5.87±0.08*#△ 7.23±0.09*#△ EW高剂量组 15 0.54±0.03* 3.04±0.04*#△▲ 6.76±0.06*#△▲ 9.47±0.06*#△▲ 与sham组比较, *P < 0.05; 与SCI组比较, #P < 0.05; 与EW低剂量组比较, △P < 0.05; 与中剂量组比较, ▲P < 0.05。 
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表 2 各组大鼠脊髓湿质量/干质量比值比较(x±s)
组别 n 脊髓湿质量/干质量比值 sham组 5 3.47±0.43 SCI组 5 5.11±0.32* EW低剂量组 5 4.34±0.28# EW中剂量组 5 4.11±0.38## EW高剂量组 5 3.58±0.33## F 17.596 P < 0.001 与sham组比较, *P < 0.05;
与SCI组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01。
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表 3 各组大鼠脊髓组织凋亡蛋白相对表达量比较(x±s)
组别 n Cleaved caspase-3 Bcl-2 Bax sham组 5 0.48±0.08 1.14±0.46 0.43±0.07 SCI组 5 1.17±0.03** 0.42±0.08** 1.18±0.15** EW低剂量组 5 0.92±0.03## 0.67±0.03## 0.87±0.06## EW中剂量组 5 0.81±0.03## 0.75±0.05## 0.73±0.08## EW高剂量组 5 0.67±0.04## 0.83±0.07## 0.52±0.03## F 94.696 7.542 57.918 P < 0.001 0.001 < 0.001 Bcl-2: B淋巴细胞瘤-2; Bax: Bcl-2关联X蛋白。与sham组比较, **P < 0.01; 与SCI组比较, ##P < 0.01。
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表 4 各组大鼠脊髓组织p-JAK2和p-STAT3蛋白相对表达量比较(x±s)
组别 n p-JAK2 p-STAT3 sham组 5 0.58±0.12 0.37±0.07 SCI组 5 1.46±0.09** 0.94±0.11** EW低剂量组 5 1.23±0.04## 0.76±0.09## EW中剂量组 5 1.03±0.03## 0.66±0.15## EW高剂量组 5 0.81±0.04## 0.57±0.07## F 111.724 21.507 P < 0.001 < 0.001 p-JAK2: 磷酸化蛋白酪氨酸激酶2;
p-STAT3: 磷酸化信号转导和转录激活因子3。
与sham组比较, **P < 0.01; 与SCI组比较, ##P < 0.01。
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表 5 各组大鼠神经元凋亡通路相关蛋白相对表达量比较(x±s)
组别 n p-JAK2 p-STAT3 Bax Bcl-2 Cleaved caspase-3 sham组 5 0.56±0.07 0.48±0.09 0.22±0.05 1.05±0.05 0.17±0.02 SCI组 5 1.03±0.04** 0.97±0.07** 1.05±0.09** 0.34±0.09** 1.32±0.14** EW高剂量组 5 0.59±0.12## 0.62±0.08## 0.43±0.09## 0.79±0.06## 0.66±0.08## EW高剂量+AG490组 5 0.23±0.08△△ 0.34±0.11△△ 0.28±0.04△△ 0.97±0.08△△ 0.28±0.04△△ F 125.783 37.896 112.762 97.867 289.655 P < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 与sham组比较, **P < 0.01; 与SCI组比较, ##P < 0.01; 与EW高剂量组比较, △△P < 0.01。
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