Analysis of network pharmacological mechanism of Zhenlian Mingmu Capsule in treatment of diabetic retinopathy
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摘要:目的
探讨贞莲明目胶囊治疗糖尿病视网膜病变的作用机制。
方法利用网络药理学筛选贞莲明目胶囊治疗糖尿病视网膜病变关键靶点, 并通过分子对接预测活性成分的结合部位。结合网络药理学结果，构建糖尿病视网膜病变大鼠模型。将60只大鼠随机分为正常组、模型组、羟苯磺酸钙片组和贞莲明目胶囊组，每组15只。正常组、模型组给予2 mL生理盐水，每日1次灌胃; 羟苯磺酸钙片组、贞莲明目胶囊组分别给予相应浓度的治疗药物(2 mL), 每日1次灌胃。给药4周后，取大鼠视网膜进行检测，比较视网膜厚度、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平和血管内皮生长因子(VEGF)、核转录因子-κB(NF-κB)蛋白表达水平。
结果网络药理学共筛选出贞莲明目胶囊有效成分2 367种，作用靶点248个，糖尿病视网膜病变相关靶点3 943个，其交集靶点153个。基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析得出主要涉及信号转导、炎症反应、细胞凋亡等生物学反应过程，主要参与IL-1β、EGF/EGFR/P13K/AKT、IL-6/STAT3、肿瘤蛋白P53(TP53)和胱天蛋白酶3(CASP3)等信号通路的调控。分子对接结果表明，筛选得到的主要活性成分与靶点有较强的结合。与正常组比较，模型组大鼠视网膜厚度降低, IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF、NF-κB升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。与模型组比较，羟苯磺酸钙片组大鼠视网膜厚度升高, IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF、NF-κB降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。与羟苯磺酸钙片组比较，贞莲明目胶囊组大鼠视网膜厚度升高, IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF、NF-κB降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论贞莲明目胶囊对糖尿病视网膜病变的治疗或许具有积极作用，其作用机制可能与调节IL-1β、EGF/EGFR/P13K/AKT、IL6/STAT3、TP53和CASP3信号通路有关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the mechanism of Zhenlian Mingmu Capsule in the treatment of diabetic retinopathy.
MethodsThe key targets of Zhenlian Mingmu Capsule in the treatment of diabetic retinopathy were screened by network pharmacology, and the binding sites of active ingredients were predicted by molecular docking. Combined with the results of network pharmacology, a rat model of diabetic retinopathy was established. Sixty rats were randomly divided into normal group, model group, calcium hydroxybenzene sulfonate tablet group and Zhenlian Mingmu Capsule group, with 15 rats in each group. The normal group and the model group were given 2 mL normal saline and gavage once a day; the calcium hydroxybenzene sulfonate tablet group and Zhenlian Mingmu Capsule group were respectively given the corresponding concentration of therapeutic drugs (2 mL), once a day. After 4 weeks of administration, retinal thickness, interleukin (IL) -1β, IL-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α) levels, and protein expression levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and nuclear transcription factor-κB (NF-κB) were measured.
ResultsA total of 2 367 active ingredients of Zhenlian Mingmu Capsule were identified by network pharmacology, with 248 targets, 3 943 targets related to diabetic retinopathy, and 153 intersection targets. According to the analysis of Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), it was mainly involved in biological reaction processes such as signal transduction, inflammation and apoptosis, and mainly involved in the regulation of IL-1β, EGF/EGFR/P13K/AKT, IL-6/STAT3, TP53 and CASP3 signal pathways. The results of molecular docking showed that the main active ingredients obtained by screening had strong binding with the target. Compared with the normal group, retinal thickness in the model group was significantly decreased, and IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF, NF-κB were significantly increased (P < 0.05). Compared with the model group, the retinal thickness of rats in the calcium hydroxybenzene sulfonate tablet group was significantly increased, and IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF, NF-κB were significantly decreased (P < 0.05). Compared with the calcium hydroxybenzene sulfonate tablet group, retinal thickness in the Zhenlian Mingmu Capsule group was significantly increased, and IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF, NF-κB were significantly decreased (P < 0.05).
ConclusionZhenlian Mingmu Capsule may have a positive effect in the treatment of diabetic retinopathy, and its mechanism may be related to the regulation of IL-1β, EGF/EGFR/P13K/AKT, IL6/STAT3, TP53 and CASP3 signaling pathways.
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急性缺血性脑卒中的治疗措施较多，包括特异性治疗、抗血小板聚集及溶栓治疗等，其中重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓较为常用。阿替普酶属第2代溶栓药物，可活化纤溶酶原，降解纤维蛋白，属特异性纤维蛋白溶解剂[1-2]。脑苷肌肽注射液含有氨基酸、多肽及神经节苷脂等诸多成分，具有供能、营养及神经修复等功效，能恢复患者神经功能[3]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)所介导的炎性反应在急性缺血性脑卒中发生、发展中具有重要作用，而胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在脑组织生长发育及修复中具有重要作用。本研究探讨rt-PA静脉溶栓与脑苷肌肽注射液联合应用的效果，报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2015年6月—2017年12月急性缺血性脑卒中患者120例，随机数字表法分为2组各60例。对照组男33例，女27例; 年龄43~69岁，平均(56.21±6.69)岁; 发病至就诊时间1.2~4.3 h, 平均(2.71±0.79) h; 合并疾病包括糖尿病10例，高血压22例，冠心病5例，其他5例。研究组男36例，女24例; 年龄41~72岁，平均(55.97±7.02)岁; 发病至就诊时间1.0~4.5 h, 平均(2.68±0.81) h; 合并疾病包括糖尿病11例，高血压19例，冠心病6例，其他4例。本研究经本院伦理委员会审批通过。2组基线资料比较无显著差异(P>0.05)。
纳入标准: ①患者家属知晓本研究，签署同意书; ②发病至就诊时间≤4.5 h; ③经影像学检查确诊。排除标准: ①短暂性脑缺血发作者; ②合并脑部肿瘤、癫痫者; ③合并全身性重度感染性疾病者; ④合并免疫系统、血液系统及内分泌系统重度病变者; ⑤合并肝、肾等脏器器质性病变者; ⑥纳入研究前2周内行颅脑手术者; ⑦颅内出血者。
1.2 方法
对照组采用rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 批准文号S20110051)静脉溶栓治疗，应用剂量为0.9 mg/kg, 于1 min静脉推注10% rt-PA药量, 1 h内静脉滴注完成其余90%药量; 24 h后颅脑CT检查，无出血后服用氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林200 mg/d。
研究组在对照组基础上加用脑苷肌肽注射液(吉林振澳制药有限公司，国药准字H22025067), 将脑苷肌肽注射液6~10 mL加入5%质量浓度的葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注, 1次/d。2组均治疗14 d。
1.3 观察指标
① 治疗前及疗程结束后，评价2组日常生活能力及神经功能缺损评分，神经功能依据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估，分值越低越好; 日常生活能力依据日常生活活动能力(ADL)量表评估，分值越高越好。②依据NIHSS评估临床疗效, NIHSS评分降低不足45%为无效; NIHSS评分降低45%~ < 80%为有效; NIHSS评分降低≥80%为显效; 总有效率= (显效+有效)/总例数×100%[4]。③采用酶联免疫吸附法测定治疗前及疗程结束后的hs-CRP、IGF-1水平。④记录并比较2组不良反应。
1.4 统计学方法
采以SPSS 18.0对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，行t检验，计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
研究组总有效率91.67%, 显著高于对照组71.67%(P < 0.05)。见表 1。2组治疗前NIHSS及ADL比较无显著差异(P>0.05); 2组疗程结束后NIHSS较治疗前显著降低, ADL较治疗前显著增高，且研究组显著优于对照组(P < 0.05)。见表 2。治疗前, 2组血清hs-CRP及IGF-1水平无显著差异(P>0.05); 疗程结束后, 2组hs-CRP水平显著低于治疗前, IGF-1显著高于治疗前，且研究组显著优于对照组(P < 0.05)。见表 3。研究组不良反应发生率15.00%, 与对照组11.67%比较无显著差异(P>0.05)。见表 4。
表 1 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 研究组 60 29(48.33) 26(43.33) 5(8.33) 55(91.67)* 对照组 60 21(35.00) 22(36.67) 17(28.33) 43(71.67) 与对照组比较, *P < 0.05。 表 2 2组NIHSS及ADL评分比较(x±s)分 组别 n NIHSS ADL 治疗前 疗程结束后 治疗前 疗程结束后 研究组 60 20.07±2.01 6.47±0.95*# 40.67±10.10 70.39±7.30*# 对照组 60 20.23±1.95 8.66±1.11* 41.02±10.29 61.34±6.43* NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; ADL: 日常生活活动能力量表。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 3 2组血清hs-CRP及IGF-1水平比较(x±s)组别 n hs-CRP/(mg/L) IGF-1/(ng/mL) 治疗前 疗程结束后 治疗前 疗程结束后 研究组 60 12.34±3.41 3.19±0.87*# 32.86±4.14 56.15±5.69*# 对照组 60 12.53±3.53 4.64±1.01* 33.20±4.24 45.26±5.11* hs-CRP: 超敏C反应蛋白; IGF-1: 胰岛素样生长因子-1。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 4 2组不良反应发生情况比较[n(%)]组别 n 呕吐 转氨酶增高 皮疹 恶心 总计 研究组 60 3(5.00) 3(5.00) 1(1.67) 2(3.33) 9(15.00) 对照组 60 1(1.67) 1(1.67) 2(3.33) 3(5.00) 7(11.67) 3. 讨论
急性缺血性脑卒中为脑部血流供给异常，致使对应供血区域脑组织因缺氧、缺血发生软化或坏死，并造成持久性或短暂性脑损伤，引发神经功能缺损症候群。早期改善脑组织缺氧、缺血状态是急性缺血性脑卒中治疗的关键，且应促使神经元及神经细胞修复与再生，避免脑损伤加剧[5]。
目前临床常应用抗凝、抗血小板聚集、溶栓等方案治疗急性缺血性脑卒中，其中静脉溶栓最为常用，其具有成本低、创伤小等特性，易被接受[6]。rt-PA为机体中天然存在的纤溶酶原激活剂，属第2代溶栓药物，用药后可有效溶解血块，且rt-PA对整个凝血系统不同组分系统性作用较轻，其作为纤溶酶原激活剂，对纤维蛋白亲和力较高，可特异性激活血栓内纤溶酶原，且引发出血的风险较低，不会引发系统性纤溶状态[7-8]。脑苷肌肽注射液也是临床治疗急性缺血性脑卒中的常用药物，其为天然活性多肽、氨基酸及多种神经节苷脂复方制剂，可减轻神经兴奋氨基酸对神经细胞、神经元毒性作用，还可增强红蛋白载氧能力，恢复脑组织血氧的正常供给。相关研究[9-10]指出，脑组织缺血可使大量氧自由基释放堆积，以致神经系统发生退行性病变，而脑苷肌肽注射液可提升抗氧化酶活性，减轻脂质过氧化反应，抑制神经细胞膜脂肪酸丢失，进而缓解神经元对氧自由基损伤造成的抵抗作用，减轻氧自由基对神经细胞及神经元的损伤程度。脑苷肌肽注射液中神经节苷脂成分可于神经元细胞膜合成中发挥重要作用，加速神经干细胞分化，并对三磷酸腺苷及腺苷酸环化酶活性予以调节，维持神经代谢，以此加速神经组织修复，且还可抑制兴奋性氨基酸异常释放，减少氧自由基生成量[11]。本研究中，研究组疗程结束后ADL及NIHSS优于对照组，总有效率显著高于对照组(P < 0.05), 提示常规治疗基联合rt-PA静脉溶栓、脑苷肌肽注射液，可更有效恢复急性缺血性脑卒中患者神经功能，恢复其日常生活能力。
本研究结果显示，研究组疗程结束后hs-CRP水平显著低于对照组, IGF-1水平显著高于对照组(P < 0.05)。研究[12]表明, hs-CRP为典型急性时相蛋白，若机体遭受损伤，则其血清含量会异常增高，并引起损伤局部的多核白细胞聚集与炎性介质生成，进而加剧损伤，且血清含量与急性缺血性脑卒中患者炎性反应程度存在正相关关系。IGF-1主要分布于中枢神经系统，可对抗兴奋性氨基酸毒性，减小脑血管阻力，抑制神经细胞凋亡，参与神经元生长及分化，调节神经递质生成，减轻脑损伤程度。本研究结果证实，联合用药方案在减轻急性缺血性脑卒中患者炎性反应程度及脑损伤程度方面更具优势。2组不良反应发生率无显著差异(P>0.05), 提示rt-PA静脉溶栓联合脑苷肌肽注射液安全性较好。
综上所述, rt-PA静脉溶栓联合脑苷肌肽注射液治疗急性缺血性脑卒中安全有效，可调节血清hs-CRP、IGF-1水平，改善神经功能及提高日常生活能力，且不会增加不良反应发生率。
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图 6 贞莲明目胶囊主要成分与核心靶点的典型分子对接图
A: 靶蛋白IL-1β的分子结构，绿色部分为IL-1β的三维结构活性口袋; B: 五羟黄酮与IL-1β活性口袋的模拟对接图像，其中未被绿色覆盖部分为五羟黄酮分子结构，黄色虚线为五羟黄酮与IL-1β模拟对接的作用点。
表 1 贞莲明目胶囊重要性前10位有效成分
序号 代号 分子标识 英文名 口服利用率/% 类药性 涉及药物 1 CQGQMHNZSQ MOL000098 quercetin 46.43 0.28 车前子、枸杞子、墨旱莲、女贞子、三七 2 DSSQGQNZ MOL000675 oleic acid 33.13 0.14 丹参、三七、枸杞子、女贞子 3 DSMHNZ MOL000006 luteolin 36.16 0.25 丹参、墨旱莲、女贞子 4 NZ4 MOL000422 kaempferol 41.88 0.24 女贞子 5 DS62 MOL007154 tanshinone iia 49.89 0.40 丹参 6 BMGQHJNZSQ MOL000358 beta-sitosterol 36.91 0.75 白茅根、枸杞子、黄精、女贞子、三七 7 BMDHGQJMSQ MOL000449 Stigmasterol 43.83 0.76 白茅根、地黄、枸杞子、决明子、三七 8 GQ33 MOL009637 4-methoxyphenyl 43.47 0.15 枸杞子 9 HJ7 MOL002714 baicalein 33.52 0.21 黄精 10 DS57 MOL007145 salviolone 31.72 0.24 丹参 
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表 2 核心靶点与贞莲明目胶囊主要成分模拟对接参数
靶蛋白 主要成分 对接总分 碰撞参数 IL-1β 槲皮素 6.022 -3.466 油酸 7.081 -1.898 木犀草素 5.826 -2.603 山奈酚 5.752 -2.575 丹参酮ⅡA 8.011 -1.994 AKT1 槲皮素 5.263 -3.359 油酸 7.375 -3.230 木犀草素 7.318 -1.511 山奈酚 6.216 -2.049 丹参酮ⅡA 5.143 -2.691 TP53 槲皮素 6.645 -3.105 油酸 6.731 -2.979 木犀草素 7.780 -2.761 山奈酚 6.326 -3.469 丹参酮ⅡA 6.810 -1.648 CASP3 槲皮素 8.090 -2.511 油酸 5.190 -1.968 木犀草素 5.443 -3.400 山奈酚 5.768 -1.595 丹参酮ⅡA 6.859 -1.558 EGF 槲皮素 7.622 -3.209 油酸 6.875 -2.330 木犀草素 7.779 -1.879 山奈酚 6.417 -1.720 丹参酮ⅡA 5.020 -2.558 IL-1β: 白细胞介素-1β; AKT1: RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶;
TP53: 肿瘤蛋白P53; CASP3: 胱天蛋白酶3;
EGF: 表皮生长因子。
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表 3 各组大鼠视网膜厚度、视网膜炎症指标情况(x±s)
组别 视网膜厚度/μm IL-1β/(ng/L) IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) 正常组(n=15) 184.72±16.57 26.24±3.15 37.09±3.07 273.18±35.57 模型组(n=15) 115.07±10.48* 58.09±7.48* 78.14±9.32* 806.36±106.25* 羟苯磺酸钙片组(n=15) 136.50±11.27# 42.73±6.95# 56.18±7.29# 503.49±62.63# 贞莲明目胶囊组(n=15) 161.97±15.43△ 31.02±5.65△ 44.68±6.71△ 361.49±44.06△ IL-1β: 白细胞介素-1β; IL-6: 白细胞介素-6; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。与正常组比较, * P < 0.05;
与模型组比较, # P < 0.05; 与羟苯磺酸钙片组比较, △ P < 0.05。
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表 4 各组大鼠视网膜中VEGF、NF-κB蛋白表达(x±s)
组别 VEGF NF-κB 正常组(n=15) 1.02±0.17 1.11±0.28 模型组(n=15) 4.39±0.38* 6.52±1.26* 羟苯磺酸钙片组(n=15) 3.06±0.41# 4.13±0.95# 贞莲明目胶囊组(n=15) 1.71±0.32△ 1.53±0.34△ VEGF: 血管内皮生长因子; NF-κB: 核转录因子-κB。
与正常组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, # P < 0.05;
与羟苯磺酸钙片组比较, △ P < 0.05。
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