Changes of thrombomodulin and nitric oxide synthase in patients with acute ischemic stroke and their significance
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摘要:目的
探讨血栓调节蛋白(TM)和一氧化氮合酶(NOS)在急性缺血性卒中(AIS)患者中的变化及其对早期神经功能恶化(END)的预测价值。
方法回顾性纳入90例发病时间在24 h内的AIS患者作为研究对象, 患者均接受临床血管内治疗。治疗前后分别采用酶联免疫吸附试验、分光光度法检测AIS患者血清TM、NOS水平, 并收集患者的临床资料。根据发病后7 d神经功能缺损量表(NDS)评分, 将AIS患者分为END组(≥ 15分)29例和非END组(< 15分)61例。对AIS患者发生END的影响因素进行单因素分析, 采用Logistic回归分析法明确AIS患者发生END的独立危险因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线, 评估TM、NOS水平对AIS患者发生END的预测价值。
结果治疗后, END组TM、NOS水平分别为(16.07±3.69) IU/mL、(30.21±4.60) U/mL, 分别高于非END组的(12.37±2.97) IU/mL、(25.27±3.72) U/mL, 差异有统计学意义(P < 0.05)。单因素分析结果显示, 与非END组比较, END组患者年龄较大, 发作至入院时间较长, TM、NOS水平较高, 差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示, 年龄≥ 65岁、发作至入院时间长、TM水平高、NOS水平高均为AIS患者发生END的独立危险因素(P < 0.05)。ROC曲线显示, TM水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度、曲线下面积(AUC)分别为61.28%、86.19%、0.779, NOS水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度、AUC分别为68.64%、84.29%、0.724。
结论发生END的AIS患者血清TM、NOS水平较高, TM、NOS可作为预测AIS患者发生END的生物学指标。
Abstract:ObjectiveTo explore the changes of thrombomodulin (TM) and nitric oxide synthase (NOS) in patients with acute ischemic stroke (AIS) and their predictive value in early neurological deterioration (END).
MethodsA total of 90 AIS patients with onset of disease within 24 hours were retrospectively analyzed, receiving clinical endovascular treatment. Enzyme-linked immunosorbent assay and spectrophotometry were used to determine the levels of TM and NOS in patients with AIS before and after treatment, and the clinical data of the patients were collected. The patients were divided into END group (n=29, scoring ≥ 15) and non-END group(n=61, scoring < 15) according to the score of Neurological Deficit Scale (NDS). Univariate analysis was performed on the influencing factors of the occurrence of END in AIS patients, and the independent risk factors of the occurrence of END in AIS patients were identified by Logistic regression analysis. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to evaluate the predictive value of TM and NOS levels for the occurrence of END in AIS patients.
ResultsAfter treatment, the levels of TM and NOS in the END group were (16.07±3.69) IU/mL and (30.21±4.60) U/mL, respectively, which were higher than (12.37±2.97) IU/mL and (25.27±3.72) U/mL in the non-END group (P < 0.05). Univariate analysis showed that the patients in the END group had older age, longer time from onset to admission, and higher levels of TM and NOS compared with the non-END group (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that age ≥ 65 years, long duration from onset to hospitalization, and high levels of TM and NOS were risk factors for the occurrence of END in AIS patients(P < 0.05). ROC curve showed that the sensitivity, specificity, and area under the curve(AUC) of TM level in predicting the occurrence of END in AIS patients were 61.28%, 86.19%, and 0.779, respectively; the sensitivity, specificity, and AUC of NOS level in predicting the occurrence of END in AIS patients were 68.64% and 84.29%, and 0.724 respectively.
ConclusionSerum levels of TM and NOS in AIS patients with END are higher, and TM and NOS can be used as biological indicators to predict the occurrence of END in AIS patients.
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急性缺血性卒中(AIS)是临床常见的脑血管疾病之一，具有高发病率、高致残率、高致死率的特点，严重威胁患者的生命健康[1-2]。早期神经功能恶化(END)是AIS患者发病7 d内常见并发症之一，指经血管内规范化治疗后，病情仍持续进展，神经功能损伤呈进行性加重的现象。既往报道[3]称，中国AIS患者END发生率约为30%, 且END是导致AIS患者高致残率及高病死率的独立危险因素。血栓调节蛋白(TM)作为血管内凝血抑制因子，与凝血酶结合后可降低凝血酶的凝血活性，并促进凝血酶促凝作用转为抗凝作用，在心脑血管疾病中占据重要位置。一氧化氮合酶(NOS)是存在于神经吞噬细胞、内皮细胞、巨噬细胞的一种同工酶，可催化一氧化氮(NO), 与血管内皮功能异常、脑梗死、缺血性脑卒中神经毒性作用息息相关[4-5]。目前，END的发病机制尚无定论，早期发现END发生的危险因素对于改善AIS患者的预后具有重要意义。本研究探讨TM、NOS在合并END与不合并END的ASI患者中的变化差异及其对END的预测价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选取南阳市中心医院2019年7月—2021年7月收治的90例AIS患者作为研究对象，患者入院前均未接受手术治疗。纳入标准: ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]中相关诊断标准且经影像学检查确诊AIS者; ②发病后24 h内入院，且入院时美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)[7]评分≤6分者; ③无其他感染、炎性反应综合征等疾病者; ④本人或其家属知情同意者。排除标准: ①伴有严重器官功能障碍、自身免疫系统疾病、恶性肿瘤等严重疾病者; ②伴有大面积脑梗死、心功能分级Ⅱ级及以上者; ③既往有精神类疾病史者; ④中途退出研究者。
根据发病7 d后神经功能缺损量表(NDS)评分，将90例患者分为END组(NDS评分≥15分)29例和非END组(NDS评分 < 15分)61例。END组男19例，女10例，年龄62~73岁，平均(67.12±4.38)岁; 非END组男40例，女21例，年龄61~73岁，平均(67.08±4.41)岁。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审查批准(编号2019010)。
1.2 方法
1.2.1 TM、NOS水平检测
分别于血管内治疗前、治疗后3 d抽取患者空腹静脉血5 mL, 置于含抗凝素离心管中，以3 000转/min速度离心(离心半径12.5 cm)15 min后分离上层血清，均分置于1号、2号离心管中，于-80 ℃条件下保存备用。采用酶联免疫吸附试验法检测1号离心管血清中TM水平，分光光度法检测2号离心管血清中NOS水平。试剂盒均购于南京建成生物工程研究所。
1.2.2 NDS评分评估
于入院后7 d时评估患者NDS评分, NDS包括意识、水平凝视功能、言语、肌力等8项内容，满分45分, NDS评分≥15分定义为存在神经功能异常[8]。
1.2.3 临床资料收集
收集AIS患者发生END的可能影响因素，包括年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、发作至入院时间、入院时生命体征(呼吸、血压)、既往病史(高血压、糖尿病、高血脂、冠心病)、NIHSS评分、早期卒中风险预测量表(ABCD2)评分和实验室指标[血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原(FIB)、TM、NOS]水平。
1.3 统计学分析
采用SPSS 24.0分析处理数据，计量资料以(x±s)描述，两两比较采用独立样本t检验，计数资料以[n(%)]描述，理论频数>5的计数资料组间比较采用χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。采用Logistic回归分析法明确AIS患者发生END的危险因素; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估TM、NOS水平对AIS患者END的预测价值。
2. 结果
2.1 TM、NOS水平比较
治疗前, 2组TM、NOS水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后3 d时, 2组TM、NOS水平低于治疗前，且非END组TM、NOS水平低于END组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组患者治疗前后TM、NOS水平比较(x±s)组别 n TM/(IU/mL) NOS/(U/mL) 治疗前 治疗后3 d 治疗前 治疗后3 d END组 29 24.12±4.39 16.07±3.69* 32.04±5.66 30.21±4.60* 非END组 61 24.20±4.32 12.37±2.97*# 32.10±5.64 25.27±3.72*# TM: 血栓调节蛋白; NOS: 一氧化氮合酶。与治疗前比较, *P < 0.05; 与END组比较, #P < 0.05。 2.2 AIS患者发生END的单因素分析
单因素分析结果显示, 2组患者性别、体质量指数、吸烟史、酗酒史、入院时生命体征(呼吸、血压)、既往病史、NIHSS评分、ABCD2评分、UA、TG、CRP、FIB比较，差异无统计学意义(P>0.05); 与非END组比较, END组患者年龄较大，发作至入院时间较长, TM、NOS水平均较高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 AIS患者发生END的单因素分析(x±s)[n(%)]因素 分类 END组(n=29) 非END组(n=61) t/χ2 P 性别 男 19(65.52) 40(65.57) 0.025 0.873 女 10(34.48) 21(34.43) 年龄 ≥65岁 21(72.41) 30(49.18) 4.321 0.038 < 65岁 8(27.59) 31(50.82) 体质量指数/(kg/m2) 21.12±2.19 21.04±2.21 0.161 0.873 吸烟史 有 12(41.38) 25(40.98) 0.001 0.972 无 17(58.62) 36(59.02) 酗酒史 有 10(34.48) 22(36.07) 0.021 0.883 无 19(65.52) 39(63.93) 发作至入院时间/min 51.07±10.07 39.67±6.46 6.486 < 0.001 入院时生命体征 呼吸频率/(次/min) 18.46±1.08 18.52±1.10 0.243 0.808 舒张压/mmHg 84.37±3.14 84.56±3.18 0.266 0.791 收缩压/mmHg 146.28±3.07 146.92±3.02 0.935 0.353 既往病史 高血压 7(24.14) 14(22.95) 0.015 0.901 糖尿病 5(17.24) 10(16.39) 0.010 0.920 高血脂 12(41.38) 25(40.98) 0.001 0.972 冠心病 3(10.34) 7(11.48) 0.025 0.873 NIHSS评分/分 4.37±0.51 4.40±0.49 0.268 0.789 ABCD2评分/分 4.27±0.27 4.24±0.25 0.518 0.605 实验室指标 UA/(mmol/L) 387.26±30.12 390.27±30.14 0.443 0.659 TG/(mmol/L) 1.38±0.31 1.40±0.29 0.299 0.766 CRP/(mg/L) 10.27±1.08 10.31±1.10 0.162 0.872 FIB/(g/L) 2.77±0.58 2.79±0.56 0.157 0.876 TM/(IU/mL) 16.07±3.69 12.37±2.97 5.100 < 0.001 NOS/(U/mL) 30.21±4.60 25.27±3.72 5.447 < 0.001 NIHSS: 美国国立卫生院卒中量表; ABCD2: 早期卒中风险预测量表; UA: 尿酸; TG: 甘油三酯;
CRP: C反应蛋白; FIB: 纤维蛋白原; TM: 血栓调节蛋白; NOS: 一氧化氮合酶。2.3 AIS患者发生END危险因素的Logistic回归分析
将END作为因变量(发生=1, 未发生=0), 将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量(赋值方法见表 3), 进行Logistic回归分析。Logistic回归分析结果显示，年龄≥65岁、发作至入院时间长、TM水平高、NOS水平高均为AIS患者发生END的独立危险因素(P < 0.05), 见表 4。
表 3 自变量赋值方法自变量 赋值 年龄≥65岁 是=1, 否=0 发病至入院时间 连续变量 TM水平 连续变量 NOS水平 连续变量 表 4 AIS患者发生END危险因素的Logistic回归分析因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 年龄≥65岁 0.801 0.403 3.951 < 0.05 2.228 2.167~2.289 发病至入院时间长 0.811 0.306 7.024 < 0.05 2.250 2.194~2.306 TM水平高 0.844 0.339 6.198 < 0.05 2.326 2.307~2.344 NOS水平高 0.837 0.318 6.928 < 0.05 2.309 2.102~2.517 2.4 TM、NOS水平对AIS患者END的预测价值
ROC曲线显示, TM水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度、曲线下面积(AUC)分别为61.28%、86.19%、0.779; NOS水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度、AUC分别为68.64%、84.29%、0.724, 见图 1、表 5。
表 5 TM、NOS水平对AIS患者发生END的预测效能指标 最佳截断值 敏感度/% 特异度/% 准确度/% AUC 95%CI TM/(IU/mL) 13.51±0.57 61.28 86.19 77.49 0.779 0.703~0.792 NOS/(U/mL) 27.26±1.14 68.64 84.29 76.35 0.724 0.684~0.771 3. 讨论
AIS发作主要起因于局部脑组织区域血液供应障碍导致的脑组织缺血、缺氧性病变坏死，高血压、高脂血症等均为诱发AIS的独立危险因素[9]。随着中国人口老龄化进程加快，老年人群AIS发病率逐年上升，且多数患者伴有冠心病、糖尿病等基础性疾病，增加了END发生风险，不利于患者预后，同时给家庭、社会带来沉重的经济负担[10-11]。END发生机制复杂且目前尚未被完全阐明[12], 探索可有效预测AIS患者发生END的生物学标志物对疾病诊治具有重要的临床意义。本研究单因素分析结果显示，与非END组比较, END组患者年龄较大，发作至入院时间较长，TM、NOS水平较高，差异有统计学意义(P < 0.05)。
TM存在于血管内皮细胞中，正常情况下浓度较低，可调节机体凝血与抗凝血的平衡，内皮细胞受到损害可刺激TM释放，此时TM作为细胞黏附因子参与心脑血管疾病的发生及进展。王海霞等[13]发现, TM对内皮损伤诱发的动脉粥样硬化、脑梗死等心脑血管疾病具有一定预测价值。本研究结果显示, END组TM水平显著高于非END组，且Logistic回归分析结果显示TM水平升高是AIS患者发生END的独立危险因素，表明内皮细胞损伤在AIS患者END疾病进展中具有重要作用。NO可通过扩张脑血管、抑制血小板聚集等抗血栓作用保护神经功能，与神经冲动传导、心脑血管功能变化等存在相关性。NO作为机体重要的信使分子，在脑梗死、脑卒中等多种疾病的病理机制中占据重要位置, NOS作为NO同工酶，其表达水平可间接影响细胞线粒体功能，诱导细胞凋亡等生理过程，但AIS患者发生END后的NOS变化目前尚无定论[14-15]。本研究结果显示, END组NOS水平显著高于非END组，且Logistic回归分析结果显示NOS是AIS患者发生END的独立危险因素，表明AIS患者发生END与NOS产生的神经损伤作用相关。这或许是因为NOS可介导谷氨酸毒性，通过加重炎症反应等途径产生神经毒性作用，参与机体迟发性神经元损伤，继而促使AIS患者发生END。MUIA C M等[16]发现性别、AIS持续时间可影响END的发生及进展，本研究则未发现性别比例、AIS持续时间与END相关，这可能与本研究纳入样本量有限而导致结果存在偏差有关，后续可针对性进一步深入研究加以验证。
AIS发生后，病变脑组织侧支循环供血不足，脑细胞有氧代谢减少，血管调节能力异常，可诱发END, TM、NOS水平亦随之升高[17]。本研究ROC曲线显示, TM水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度分别为61.28%、86.19%, NOS水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度分别为68.64%、84.29%, 提示TM、NOS可作为预测AIS患者发生END的生物学指标。但END病情大多呈阶梯式发展, TM、NOS水平是否对中晚期神经功能恶化同样具有预测作用有待继续深入研究。
综上所述，发生END的AIS患者血清TM、NOS水平较高, TM、NOS可作为预测AIS患者发生END的生物学指标。但本研究为单中心回顾性研究，且样本量相对较少，相关结论仍需未来开展多中心大样本量临床研究进一步佐证。
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表 1 2组患者治疗前后TM、NOS水平比较(x±s)
组别 n TM/(IU/mL) NOS/(U/mL) 治疗前 治疗后3 d 治疗前 治疗后3 d END组 29 24.12±4.39 16.07±3.69* 32.04±5.66 30.21±4.60* 非END组 61 24.20±4.32 12.37±2.97*# 32.10±5.64 25.27±3.72*# TM: 血栓调节蛋白; NOS: 一氧化氮合酶。与治疗前比较, *P < 0.05; 与END组比较, #P < 0.05。 
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表 2 AIS患者发生END的单因素分析(x±s)[n(%)]
因素 分类 END组(n=29) 非END组(n=61) t/χ2 P 性别 男 19(65.52) 40(65.57) 0.025 0.873 女 10(34.48) 21(34.43) 年龄 ≥65岁 21(72.41) 30(49.18) 4.321 0.038 < 65岁 8(27.59) 31(50.82) 体质量指数/(kg/m2) 21.12±2.19 21.04±2.21 0.161 0.873 吸烟史 有 12(41.38) 25(40.98) 0.001 0.972 无 17(58.62) 36(59.02) 酗酒史 有 10(34.48) 22(36.07) 0.021 0.883 无 19(65.52) 39(63.93) 发作至入院时间/min 51.07±10.07 39.67±6.46 6.486 < 0.001 入院时生命体征 呼吸频率/(次/min) 18.46±1.08 18.52±1.10 0.243 0.808 舒张压/mmHg 84.37±3.14 84.56±3.18 0.266 0.791 收缩压/mmHg 146.28±3.07 146.92±3.02 0.935 0.353 既往病史 高血压 7(24.14) 14(22.95) 0.015 0.901 糖尿病 5(17.24) 10(16.39) 0.010 0.920 高血脂 12(41.38) 25(40.98) 0.001 0.972 冠心病 3(10.34) 7(11.48) 0.025 0.873 NIHSS评分/分 4.37±0.51 4.40±0.49 0.268 0.789 ABCD2评分/分 4.27±0.27 4.24±0.25 0.518 0.605 实验室指标 UA/(mmol/L) 387.26±30.12 390.27±30.14 0.443 0.659 TG/(mmol/L) 1.38±0.31 1.40±0.29 0.299 0.766 CRP/(mg/L) 10.27±1.08 10.31±1.10 0.162 0.872 FIB/(g/L) 2.77±0.58 2.79±0.56 0.157 0.876 TM/(IU/mL) 16.07±3.69 12.37±2.97 5.100 < 0.001 NOS/(U/mL) 30.21±4.60 25.27±3.72 5.447 < 0.001 NIHSS: 美国国立卫生院卒中量表; ABCD2: 早期卒中风险预测量表; UA: 尿酸; TG: 甘油三酯;
CRP: C反应蛋白; FIB: 纤维蛋白原; TM: 血栓调节蛋白; NOS: 一氧化氮合酶。
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表 4 AIS患者发生END危险因素的Logistic回归分析
因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 年龄≥65岁 0.801 0.403 3.951 < 0.05 2.228 2.167~2.289 发病至入院时间长 0.811 0.306 7.024 < 0.05 2.250 2.194~2.306 TM水平高 0.844 0.339 6.198 < 0.05 2.326 2.307~2.344 NOS水平高 0.837 0.318 6.928 < 0.05 2.309 2.102~2.517
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表 5 TM、NOS水平对AIS患者发生END的预测效能
指标 最佳截断值 敏感度/% 特异度/% 准确度/% AUC 95%CI TM/(IU/mL) 13.51±0.57 61.28 86.19 77.49 0.779 0.703~0.792 NOS/(U/mL) 27.26±1.14 68.64 84.29 76.35 0.724 0.684~0.771
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期刊类型引用(1)
1. 王莹宇，陈文柏. 血栓分子标志物检测在超早期脑梗死临床诊断中的应用价值. 医药前沿. 2024(07): 45-47 . 
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