Value of C-reactive protein combined with neutrophil to lymphocyte ratio in predicting post-stroke depression of patients with ischemic stroke
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摘要:目的 探讨C反应蛋白（CRP）联合中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）预测缺血性脑卒中患者卒中后抑郁（PSD）的价值。方法 选取发病72 h内的急性缺血性脑卒中患者为研究对象，并收集患者临床资料。随访3个月，根据PSD发生情况分为非PSD组和PSD组，比较2组患者的一般资料。分析NLR与PSD的关系，探讨NLR联合CRP预测PSD的价值。PSD组患者又依据汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分分为轻度抑郁组和中重度抑郁组，比较2组炎症指标的差异。结果 与非PSD组相比，PSD组女性患者比率、体质量指数（BMI）、糖尿病比率、NLR、CRP水平、前循环梗死比率、入院美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、住院时间、HAMD评分均较高，差异有统计学意义（P < 0.05）。轻度抑郁组患者NLR、CRP依次为（2.69±0.81）和（3.79±1.22）mg/dL，均低于中重度抑郁组患者的（2.87±0.84）和（4.44±1.37）mg/dL，差异有统计学意义（P < 0.05）。多元Logistic回归分析结果显示，女性、NIHSS评分、CRP、NLR是PSD发生的独立危险因素。NLR联合CRP预测PSD的曲线下面积（AUC）为0.86，敏感度为92.14%，特异度为83.26%。结论 NLR联合CRP预测PSD的敏感性及特异性较高，具有更高的预测价值。
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关键词:
- 缺血性脑卒中 /
- 卒中后抑郁 /
- 中性粒细胞与淋巴细胞比值 /
- C反应蛋白 /
- 汉密尔顿抑郁量表
Abstract:Objective To investigate the value of C-reactive protein (CRP) combined with neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) in predicting post-stroke depression (PSD) of patients with ischemic stroke.Methods Patients with acute ischemic stroke within 72 hours of onset were selected as research objects, and their clinical materials were collected. After 3 months of follow up, the patients were divided into non-PSD group and PSD group according to the occurrence of PSD, and the general materials of the two groups were compared. The relationship between NLR and PSD was analyzed, and the value of NLR combined with CRP in predicting PSD was discussed. PSD patients were further divided into mild depression group and moderate to severe depression group according to score of the Hamilton Depression Scale (HAMD), and the differences of inflammatory indexes were compared between the two groups.Results Compared with non-PSD group, the ratio of female patients, body mass index (BMI), ratio of diabetes patients, NLR, CRP level, the ratio of anterior circulation infarction, the score of National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) on hospital admission, hospitalization time and HAMD score in the PSD group were significantly higher (P < 0.05). NLR and CRP in the mild depression group were (2.69±0.81) and (3.79±1.22) mg/dL respectively, which were significantly lower than (2.87±0.84) and (4.44±1.37) mg/dL in the moderate to severe depression group (P < 0.05). Multiple Logistic regression analysis showed that female, NIHSS score, CRP level and NLR were independent risk factors for PSD. Area under the curve (AUC) of NLR combined with CRP in predicting PSD was 0.86, the sensitivity was 92.14%, and the specificity was 83.26%.Conclusion NLR combined with CRP has higher sensitivity and specificity in predicting PSD, which means it has a higher prediction value. -
卒中后抑郁(PSD)是缺血性脑卒中后常见的精神并发症之一，主要表现为睡眠障碍、反应迟钝、情绪低落、言语减少等[1]。除了对患者的生活质量会产生影响外，PSD还可影响患者神经功能的康复，增高卒中复发及死亡风险[2]。目前，PSD的发病机制及其影响因素尚无定论，而伴有相同神经功能缺损的卒中患者较其他患者发生抑郁的概率更高，提示PSD的发生可能涉及复杂的神经生物机制[3]。研究[4]显示, C反应蛋白(CRP)可作为预测PSD的因素之一，提示炎症反应参与PSD的发生发展。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是非特异性炎症指标之一，可作为预测脑卒中患者预后的重要指标。增高的NLR与多种精神疾病相关，也与老年女性患者抑郁的发生相关[5]。本研究探讨NLR与PSD的关系，评价NLR联合CRP对PSD的预测价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年6月—2020年5月在苏州市第九人民医院就诊的患者为研究对象。纳入标准: ①年龄18~80岁者; ②发病至就诊时间在72 h内者; ③明确诊断为急性缺血性脑卒中者，符合中华医学会神经病学分会制订的诊断标准[6]; ④经头颅影像学检查明确梗死部位者。排除标准: ①明确存在精神类疾病者，如抑郁、焦虑、睡眠障碍等; ②既往有癫痫、认知功能障碍、神经系统变性或退行性疾病者，并已影响认知功能; ③发病前明确有急性炎症性疾病者; ④合并血液系统或其他严重的心脏、肝肾功能疾病者，或使用可能影响血常规、生化检查结果的药物者; ⑤不能配合完成量表评估者，或未能完成随访者。纳入研究的患者均要完成3个月的随访。本研究经苏州市第九人民医院伦理委员会批准，所有纳入研究的患者及家属签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 临床资料
收集患者的人口统计学资料[年龄、性别、受教育程度、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、既往病史及药物使用史]、实验室指标(血常规、生化检查、CRP等)、梗死部位、神经精神功能[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、简易智能状态检查量表(MMSE)评分]。实验室指标均于就诊24 h内完成测定，计算外周血NLR。
1.2.2 抑郁状态及认知功能评定
由具有资质的精神科医师负责抑郁的诊断，需参照美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-V)诊断标准和《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[7]的相关标准。根据汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD)评估抑郁的严重程度，总分 < 8分为正常，8~16分为轻度抑郁，>16分为中重度抑郁。所有患者进行MMSE评估。
1.3 统计学方法
采用SPSS 21.0进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，比较采用t检验，不服从正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)[M(IQR)]表示，比较采用秩和检验; 计数资料以[n(%)]表示，比较采用卡方检验。多因素分析采用二元Logistic回归分析法。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估NLR、CRP以及NLR联合CRP预测PSD发生风险的价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 PSD组与非PSD组患者一般资料比较
本研究共纳入急性脑梗死患者200例，其中男111例(55.50%), 年龄33~80岁，平均(65.10±8.69)岁，有47例(23.50%)患者在3个月的随访中诊断为PSD。以是否发生PSD将患者分为PSD组与非PSD组，对2组一般资料进行单因素分析。结果显示，与非PSD组相比, PSD组女性患者比率、BMI、糖尿病比率、NLR、CRP水平、前循环梗死比率、入院NIHSS评分、住院时间、HAMD评分均较高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 非PSD组与PSD组一般资料比较(x±s)[n(%)][M(IQR)]项目 非PSD组(n=153) PSD组(n=47) t/χ2/Mann-Whitney U P 年龄/岁 65.26±9.31 64.49±12.42 0.475 0.636 性别 男 92(60.13) 19(40.43) 5.653 0.017 女 61(39.87) 28(59.57) 文化程度 文盲 24(15.69) 4(8.51) 0.284 0.672 小学及初中 95(62.09) 33(70.21) 高中及以上 34(22.22) 10(21.28) 住院时间/d 8.41±3.68 11.52±5.79 4.342 < 0.001 吸烟史 47(30.72) 17(36.17) 0.491 0.483 饮酒史 50(32.68) 16(34.04) 0.030 0.862 体质量指数/(kg/m2) 23.70±1.82 25.09±2.27 4.355 < 0.001 高血压病 99(64.70) 28(59.57) 0.408 0.523 糖尿病 50(32.67) 24(51.06) 5.213 0.022 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.17±0.28 1.12±0.43 0.934 0.352 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.04±0.45 3.11±0.98 0.682 0.496 甘油三酯/(mmol/L) 1.43±0.67 1.56±0.94 1.035 0.302 NLR 2.43±0.37 2.82±0.79 4.742 < 0.001 CRP/(mg/dL) 3.47±0.87 4.01±1.77 2.621 0.009 梗死部位 前循环 87(56.86) 38(80.85) 8.828 0.003 后循环 66(43.14) 9(19.15) 左侧大脑半球梗死 83(54.25) 21(44.68) 1.319 0.251 入院NIHSS评分/分 3.00(1.00，10.00) 5.00(1.00，13.00) 3.224 0.013 MMSE评分/分 27.13±5.31 25.68±7.43 1.434 0.153 HAMD评分/分 5.50±1.39 15.48±4.92 22.531 < 0.001 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; CRP: C反应蛋白; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; MMSE: 简易智能状态检查量表; HAMD: 汉密尔顿抑郁量表。 2.2 NLR、CRP与PSD严重程度的关系
根据HAMD评分将PSD组分为轻度抑郁组(n=29)和中重度抑郁组(n=18)。轻度抑郁组中男12例(41.38%), 平均年龄(64.13±14.58)岁; 中重度抑郁组中男7例(38.89%), 平均年龄(65.72±16.20)岁。2组患者年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。轻度抑郁组患者NLR、CRP依次为(2.69±0.81)和(3.79±1.22) mg/dL, 均低于中重度抑郁组患者的(2.87±0.84)和(4.44±1.37) mg/dL, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.3 PSD影响因素的多元Logistic回归分析
将单因素分析中P < 0.3的变量作为自变量，以是否发生PSD为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示，女性、NIHSS评分、CRP、NLR是PSD发生的独立危险因素，见表 2。
表 2 PSD影响因素的多元Logistic回归分析项目 β P OR 95%CI 性别(女) 0.433 0.022 1.500 1.104~3.426 NIHSS评分 0.114 0.037 1.121 1.005~1.579 CRP 0.103 0.025 1.107 1.012~1.425 NLR 1.071 0.033 2.045 1.527~5.773 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; CRP: C反应蛋白; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。 2.4 NLR、CRP以及NLR联合CRP预测PSD的价值
NLR单独预测PSD的曲线下面积(AUC)为0.72, 截断值为2.61, 敏感度为68.33%, 特异度为74.08%; CRP单独预测PSD的AUC为0.71, 截断值为3.80 mg/dL, 敏感度为66.67%, 特异度为76.93%; NLR联合CRP预测PSD的AUC为0.86, 敏感度为92.14%, 特异度为83.26%。见图 1。
3. 讨论
PSD作为脑卒中后常见的神经精神并发症之一，其发病机制尚未明确。研究[8]表明促炎与抗炎因子的失调参与了PSD的发生发展。急性缺血性卒中发生后数小时至数天内即可出现中性粒细胞和巨噬细胞的募集，伴有肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β等炎症因子水平的升高，并在卒中恢复期维持在较高的水平，而慢性炎症反应可导致抑郁相关的情感变化[9]。抑郁患者多存在下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度激活，炎症因子可直接促进HPA轴的活化，并可通过升高机体皮质醇水平激活HPA轴，进而诱发PSD[10]。研究[11]显示, PSD患者使用抗抑郁药物可降低血清中肿瘤坏死因子、白细胞介素等炎症因子水平。上述研究结果提示炎症反应参与PSD的发生与发展。然而, PSD与炎症反应的关系尚存争议。有研究[1]显示PSD患者抗抑郁治疗后抑郁症状明显改善，但炎症因子水平无明显变化。早期炎症反应可避免神经元凋亡，减轻神经功能缺损，进而减少PSD的发生; 但是，过度的炎症反应是神经功能不良预后的影响因素之一，可促进PSD的发生[12]。
CRP是临床上常用的反映炎症的指标，在疾病早期即可迅速产生。研究[13]显示PSD患者CRP水平较非PSD患者明显升高，且与抑郁严重程度呈正相关。NLR作为一种炎症标志物，与CRP水平呈正相关[14]。吕苏等[15]纳入147例急性脑梗死经溶栓治疗的患者，发现NLR水平与卒中的严重程度相关，与溶栓后神经功能不良预后相关，并认为在缺血的脑组织中，中性粒细胞迅速升高，导致相关炎症介质的释放，加重了脑组织损伤。研究[16]认为脑组织缺血缺氧可激活中性粒细胞，激活的中性粒细胞表达诱导的一氧化氮合酶，在脑组织中产生一氧化氮，而一氧化氮可促进神经元细胞的凋亡，并与梗死体积有关。有研究[17]探讨NLR与PSD的关系，结果发现高水平的NLR与PSD的发生显著相关，可以作为预测PSD发生的有效指标。
本研究单因素分析结果表明，性别、住院时间、BMI、血糖、NLR、CRP水平、NIHSS评分以及梗死部位是PSD发生的影响因素。多因素Logistic回归分析表明，性别、NIHSS评分、CRP和NLR是PSD发生的独立影响因素。NLR联合CRP预测PSD的敏感性及特异性较高，具有更好的预测价值。CRP和NLR是临床常用指标，可简便、有效地预测PSD的发生风险，为临床早发现、早治疗PSD提供依据。本研究也存在一定的不足，单中心研究的设计、未纳入部分严重卒中或合并其他严重疾病的患者、研究结果存在偏倚、未对NLR及CRP进行动态监测等问题客观存在，需要在后续的研究中加以完善。
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表 1 非PSD组与PSD组一般资料比较(x±s)[n(%)][M(IQR)]
项目 非PSD组(n=153) PSD组(n=47) t/χ2/Mann-Whitney U P 年龄/岁 65.26±9.31 64.49±12.42 0.475 0.636 性别 男 92(60.13) 19(40.43) 5.653 0.017 女 61(39.87) 28(59.57) 文化程度 文盲 24(15.69) 4(8.51) 0.284 0.672 小学及初中 95(62.09) 33(70.21) 高中及以上 34(22.22) 10(21.28) 住院时间/d 8.41±3.68 11.52±5.79 4.342 < 0.001 吸烟史 47(30.72) 17(36.17) 0.491 0.483 饮酒史 50(32.68) 16(34.04) 0.030 0.862 体质量指数/(kg/m2) 23.70±1.82 25.09±2.27 4.355 < 0.001 高血压病 99(64.70) 28(59.57) 0.408 0.523 糖尿病 50(32.67) 24(51.06) 5.213 0.022 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.17±0.28 1.12±0.43 0.934 0.352 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.04±0.45 3.11±0.98 0.682 0.496 甘油三酯/(mmol/L) 1.43±0.67 1.56±0.94 1.035 0.302 NLR 2.43±0.37 2.82±0.79 4.742 < 0.001 CRP/(mg/dL) 3.47±0.87 4.01±1.77 2.621 0.009 梗死部位 前循环 87(56.86) 38(80.85) 8.828 0.003 后循环 66(43.14) 9(19.15) 左侧大脑半球梗死 83(54.25) 21(44.68) 1.319 0.251 入院NIHSS评分/分 3.00(1.00，10.00) 5.00(1.00，13.00) 3.224 0.013 MMSE评分/分 27.13±5.31 25.68±7.43 1.434 0.153 HAMD评分/分 5.50±1.39 15.48±4.92 22.531 < 0.001 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; CRP: C反应蛋白; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; MMSE: 简易智能状态检查量表; HAMD: 汉密尔顿抑郁量表。 
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表 2 PSD影响因素的多元Logistic回归分析
项目 β P OR 95%CI 性别(女) 0.433 0.022 1.500 1.104~3.426 NIHSS评分 0.114 0.037 1.121 1.005~1.579 CRP 0.103 0.025 1.107 1.012~1.425 NLR 1.071 0.033 2.045 1.527~5.773 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; CRP: C反应蛋白; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。
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