2016年, LASTRA R R等^[1]首先命名并详细报道了宫颈浸润性复层产黏液的癌(ISMC), 其是一种少见的、具有独特的组织形态学特征的宫颈浸润性腺癌^[2]。《国际宫颈腺癌标准及分类》^[3]依据ISMC所具有的人乳头瘤病毒(HPV)感染相关的形态学特征及相关分子遗传学证据，将ISMC归为HPV相关腺癌(HPVA)。

目前，有关ISMC的认识相当有限，国内外对ISMC的报道多为病例报告或病例数量有限的小样本研究，其形态特征尚未得到病理医生的广泛辨识，实际诊断中易漏诊或误诊。本研究从临床特征、组织病理学特点、免疫表型及特殊染色、ISMC相关的原位病变以及鉴别诊断及治疗和预后等方面对相关文献进行总结，以期加深临床医师及病理医师对该疾病的认识。

1.   ISMC的临床特征

子宫颈ISMC的发病率较低，占宫颈腺癌的10.0%~14.3%^[4-5], 占宫颈癌总体的1.8%, 是继普通型腺癌、胃型腺癌、黏液腺癌、非特指型之后的第4种常见的宫颈腺癌亚型^[6]。患者发病年龄为22~78岁，中位年龄48岁。80%的病例会有绝经后异常阴道出血或接触性阴道流血，多数患者量如月经，也可无明显诱因下出现阴道排液增多、腹痛等症状，少数患者表现为腹水或肛门坠胀感^[7]; 阴道镜下多呈外生性、菜花样肿块，核磁共振多呈等T1、稍长T2信号; 35%的ISMC发现时为国际妇产科联盟(FIGO) Ⅱ~Ⅳ期，而普通型腺癌仅有11%在发现为晚期^[8]。

2.   ISMC的组织病理学特征

2.1   大体特点

ISMC的肿块最大径为1.2~6.4 cm, 平均为4.0 cm, 多为外生性生长，呈乳头状、息肉状或菜花样，溃疡型肿块或子宫颈管壁弥漫浸润(桶状宫颈)较少见^[4]。肿块切面灰白或棕褐色，质软或脆^[9], 出血和坏死易见。个别病例较为隐匿，肉眼无明显病灶^[10]。

2.2   镜下特点

ISMC在低倍镜下呈片状或巢状生长，无明显腺腔结构^[4], 在一定程度上与鳞状细胞癌相似，也可见岛状、管腔状、实体状、乳头状、小梁状、微乳头状或单个细胞等多种结构形态; 有时可见肿瘤从实性复层细胞巢逐渐过渡为不规则小巢伴中央腔隙或筛状结构，直至演化为有明确腺腔结构的腺癌，见图 1; 筛孔和腔隙内常见嗜酸性黏液，细胞碎屑和坏死物聚集^[11], 见图 2。癌细胞巢最外层细胞呈矮柱状、有极向的栅栏状排列，内层为复层无极向的柱状上皮，细胞无角化及细胞间桥。

图  1  ISMC复层未成熟上皮细胞的镜下表现

(HE染色，放大倍数400倍)

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图  2  ISMC筛孔和腔隙内细胞碎屑和坏死物的镜下表现

(HE染色，放大倍数200倍)

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癌细胞通常形态较温和，胞浆透亮，可有黏液空泡，不同病例的细胞内黏液存在差异，即使是同一病例也存在黏液丰富区和黏液贫乏区^{[1, 10]}，可能给诊断造成一定的困扰; 细胞核呈圆形或卵圆形，可见小核仁，核分裂及凋亡小体(HPV相关性癌的特征)易见。癌细胞也可呈组织细胞样、磨玻璃细胞样、印戒样、奇异核或鳞状分化^[12]。

大多数病例病灶内可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，HORN L C等^[5]报道在含有ISMC成分的混合癌中, ISMC以外成分的间质中无中性粒细胞浸润。ISMC常伴有高级别鳞状上皮内病变(HSIL)或宫颈原位腺癌(AIS), HSIL(约93%)往往比AIS(约42%)更为常见^[2]。在浸润性宫颈癌中, ISMC可合并其他组织学类型的癌成分^[8]，常见的混合成分依次为普通型腺癌、腺鳞癌和黏液型腺癌^[12]。目前的诊断标准认为，若ISMC成分占整个肿瘤的比率>90%, 则划分为单纯型; 若ISMC成分占整个肿瘤的比率为10%~90%时，则划分为混合型; 若ISMC占整个肿瘤的比率 < 10%, 则不考虑该成分。

HODGSON A等^[6]发现，与普通型宫颈腺癌相比, ISMC更多表现为弥漫性、破坏性的间质浸润方式(Silva模式C)。STOLNICU S等^[13]研究的52例ISMC中，除3例(A型2例、B型1例)外均为C型。Silva C型与疾病复发和死亡相关^[14], 提示ISMC具有较强的侵袭性。

3.   ISMC的免疫表型及特殊染色

ISMC的p16表达具有典型的弥漫强阳性特点，少数病例表达Vimentin、ER、PR, 与其他HPVA相似^[15]。文献^[3]报道p16阴性病例，经HPV原位杂交检测证实均为阳性，可能与DNA甲基化诱导p16基因失活有关^[16]。与其他HPVA相比，ISMC多呈p53弥漫强阳性，提示可能为TP53突变型; PAX8的阳性率较低，可能与其来源于储备细胞有关^[8]; ISMC最具特点的免疫表型是鳞状上皮标记p63、p40、CK5/6呈现细胞巢外层少量或局灶阳性^[17]，见图 3。BACKHOUSE A等^[18]报道特殊染色阿新蓝可显示肿瘤细胞质中的黏液，虽然都具有产生黏液的特点，但ISMC特征性的免疫表型与其他黏液型HPV相关腺癌不同，支持将其单独分类。

图  3  ISMC免疫组化p40染色细胞巢外层局灶阳性

EnVision法(放大倍数200倍)

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4.   ISMC相关的复层产黏液的上皮内病变(SMILE)

PARK J J等^[19]在2000年报道了SMILE, 其组织学形态与ISMC相似，均表现为实性巢团状，基底部或环癌巢周的基底样细胞，高倍镜下癌细胞浆内易见黏液等特征，但SMILE局限于先前存在的正常腺上皮，保留宫颈原先的小叶结构。ONISHI J等^[2]通过电镜分析，证实两者具有相似的超微特征，即存在黏液样空泡、胞质内空腔以及丰富的线粒体，但缺乏张力微丝，也佐证了将两者归为腺癌的依据^[8]。LASTRA R R等^[1]报道7例SMILE平均发病年龄29岁, 8例ISMC平均发病年龄44岁，就平均年龄而言, SMILE与ISMC相差15岁，与AIS和其对应的浸润性腺癌进展时间线相似，提示SMILE是ISMC对应的原位病变。

在免疫表型上, SMILE与ISMC的表达类似，肿瘤细胞p16、CK7、CEA、CAM5.2往往呈弥漫强阳性，Ki67较高, p40、p63多呈阴性或仅局灶基底部细胞呈阳性, CK5/6阴性或局灶弱阳性^[1]。在宫颈腺癌的研究中，胰岛素样生长因子蛋白家族的成员胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3(IMP3)的研究较多，但结果尚未取得完全一致。LI C等^[20]研究显示, IMP3在宫颈AIS呈阳性表达，在良性宫颈腺上皮病变呈阴性，提示IMP3是鉴别腺上皮癌变的线索标记。BOYLE D P等^[21]研究发现IMP3在SMILE和HSIL中不表达，认为SMILE更类似于鳞状上皮内病变，而非AIS，并认为SMILE是具备多向分化潜能的储备细胞高级别异型增生的一种形式。研究^{[2, 22]}显示IMP3在SMILE中有局部的阳性表达，且在ISMC中(3/3)表达较SMILE中更强且弥漫。相关研究^[23]已证明IMP3高表达于肾细胞癌、尿路上皮癌、乳腺癌等实体肿瘤中，并与预后不良相关。

目前的研究^{[19, 21]}认为，SMILE与ISMC均来源于HPV感染的宫颈转化区干细胞。ONISHI J等^[2]与SANO T等^[24]采用原位杂交技术对SMILE和ISMC进行HPV检测，结果显示肿瘤细胞核内均出现阳性点信号，这表明HPV被整合到宿主DNA中，提示HPV感染与该组病变的发生密切相关。研究^[25-26]报道在外阴、阴茎发现SMILE相似的病变，也与HPV相关。

针对SMILE和ISMC的分子遗传学特征尚无专门研究进行阐释。HODGSON A等^[27]对20例HPV相关腺癌50个癌基因和抑癌基因的热点区域进行了靶向测序，发现高频突变包括PIK3CA(30%)、KRAS(30%)、MET(15%)和RB1(10%)。研究^[28]报道宫颈腺癌中KRAS突变与较高的复发率有关，而PIK3CA突变者往往生存率较低^[29]。PIK3CA与KRAS均参与PI3K/Akt/mTOR信号通路，在细胞周期调控中发挥关键作用，携带这些突变的宫颈腺癌可能适用于靶向治疗。

5.   鉴别诊断

ISMC具有较为独特的形态特征，但仍需与宫颈其他病变进行鉴别: ①腺样基底细胞癌，此种较为少见，大体上一般不形成明确的肿块，在形态学上细胞排列呈巢状，巢周边基底样细胞排列呈栅栏状，与ISMC有一定重叠，但一般无黏液分化，且p63、p16、CD10强阳性表达, Ki67表达一般较低。②黏液表皮样癌，此种在子宫颈非常罕见^[30], 与发生于涎腺者相似，都具有3种成分，即表皮样细胞、产生黏液的细胞及中间型细胞，间质内无明显的中性粒细胞浸润。黏液表皮样癌与HPV感染无关，一般无上皮内病变，而ISMC周围常可见HPV相关性病变(HSIL/AIS/SMILE)。HPV检测或免疫组化p16的表达有助于鉴别，黏液表皮样癌常可检测到CRTC1-MAML2基因融合^[31]。③伴有黏液的子宫颈良性腺体增生，宫颈腺体受到物理、化学、生物因素的刺激后，可以出现不同程度的增生，细胞可以复层排列，并含有空泡细胞，容易与ISMC混淆，但无或仅有轻微的细胞异型性，核分裂象及凋亡小体不易见, p16无弥漫性阳性; 增生腺体的增殖指数一般较低。④腺鳞癌，其与ISMC在形态学及免疫组化方面都有一定的重叠，在既往文献^[3]中常被误诊为腺鳞癌。从现行的诊断标准来看，腺鳞癌形态学上要求具有能识别的明确腺癌成分(腺腔分化)和鳞癌成分(细胞间桥和角化)，且每种成分比率≥10%。以往的病理分类将毛玻璃样癌归为宫颈癌少见类型，癌细胞^[32]具有清晰境界，核大呈圆形，核仁显著，间质可见大量嗜酸性粒细胞浸润，与ISMC有相似之处。目前，世界卫生组织(WHO)认为其为低分化鳞癌的特殊形态，常为腺鳞癌的鳞癌成分。⑤鳞状细胞癌伴有局灶的黏液细胞，该肿瘤具有明显的鳞癌成分，表达鳞状上皮标记，黏液细胞较少，呈局灶分布^[11]。⑥腺样囊性癌，该肿瘤可形成假腺样、筛状或小管状结构。肿瘤细胞核深染，无明显核仁, CD117通常阳性。⑦黏液腺癌(印戒细胞亚型)，此种较为罕见，肿瘤细胞多呈单个散在分布或小团状浸润性生长^[33], 细胞内含丰富黏液，呈局灶或弥漫偏位的印戒样形态，缺乏复层细胞巢状结构。

6.   治疗和预后

ISMC是一种侵袭性肿瘤，无论肿瘤大小和肿瘤临床分期如何，均具有早期复发与转移风险(常见肺转移)^[8]。根据第5版WHO宫颈腺癌分类所述，虽然HPVA较非HPVA有更高的总生存率及无病生存率^[24], 但在HPV相关型黏液腺癌各亚型中，ISMC预后均较差^{[6, 34]}，复发率及病死率较高。ISMC预后的影响因素主要包括淋巴结转移情况、肿瘤大小、局部扩散与否及临床分期，其中临床分期是治疗的重要依据。肿瘤中ISMC成分所占比率可能与分期及预后有一定相关性，一项包含29例单纯型及23例混合型ISMC的研究^[12]发现，单纯型ISMC具有肿块更大、FIGO分期更高、脉管内癌栓(LVI)、淋巴结转移(LNM)、盆腔复发率高等特点^[12]。目前，子宫颈ISMC的治疗方式与普通型子宫颈癌的治疗方式相似，主要采取手术切除与放化疗相结合的综合治疗方式。由于目前子宫颈ISMC病例报道较少，病例资料有限，尚未见有针对ISMC亚型精准治疗的方式，规范的临床诊治管理途径仍有待进一步的研究。

7.   展望

综上所述，ISMC是一种新近描述的宫颈腺癌类型，与其原位病变SMILE均起源于HPV感染的宫颈转化区储备干细胞，临床医生需高度重视HPV初筛在宫颈腺癌诊断中的意义，避免遗漏。ISMC具有不同于其他HPV相关性宫颈腺癌的特征性病理组织学形态、免疫表型和潜在生物学行为的特殊亚型，具有FIGO分期更高、LVI、LNM、弥漫破坏性间质浸润(Silva C型)、局部复发或远处转移等特点。基于p53异常表达率较高等初步数据揭示的潜在分子机制，ISMC是否在分子或基因水平上与其他HPVA不同还有待于积累病例进一步研究，期待未来针对这一预后较差的亚型寻找到新的治疗靶点。ISMC的常规病理诊断和临床治疗仍面临着巨大挑战，需引起病理医生及临床医生的重视，加强研究以提高ISMC病理诊断的可重复性，从而为其进一步的精准治疗提供可能。