Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌(RCC)又称Xp11.2肾细胞癌(Xp11.2 RCC), 是一种较为罕见的肾癌类型，最早发现于1986年, 世界卫生组织(WHO)在2004年将其列为肾脏肿瘤病理组织学分类中新确认的RCC亚型，在2016版新分类中又将其归入MIT家族异位性肾癌^[1]。目前, Xp11.2 RCC的相关报道较少，为提高对其的认知和诊治水平，本研究分析2例Xp11.2 RCC患者临床资料，并探讨其特点和诊治方法，现报告如下。

1.   临床资料

病例1: 患者性别男, 76岁，因“体检发现左肾多发占位1周”入院，无肉眼血尿、腰腹部疼痛等临床症状，查体为双肾区无隆起，无明显叩痛。实验室检查提示血红蛋白111 g/L(轻度贫血)，血清蛋白正常，未见镜下血尿，肾功能和肝功能正常。CT平扫提示左肾形态不规则，见多发等稍低密度结节影隆起(图 1A)。增强CT提示左肾见一不规则形异常强化，大小53 mm×44 mm, 增强后呈中度不均匀强化，右肾大小、形态未见明显异常，未见腹部淋巴结增大(图 1B)。术前诊断为左肾肿瘤，充分准备后行腹腔镜下根治性肾切除术，术中见肾上极与腹膜、腰大肌粘连，仔细游离后切除左肾及部分肾上腺，术中出血300 mL, 未见肿大淋巴结。临床分期为T_1bN₀M₀。患者术后恢复良好，出院后未行其他辅助治疗。

图  1  典型病例临床表现图

A: CT平扫左肾病灶见多发等稍低密度结节影; B: 增强CT扫描后病灶呈不均匀延迟强化; C: 左肾见类圆形软组织密度影，边界清楚，增强后呈点状、条状不均匀强化。

下载: 全尺寸图片 幻灯片

病例2: 患者性别男, 21岁，因“左侧腰部隐痛10 d”入院，患者10 d前无明显诱因下出现左侧腰部隐痛，未见肉眼血尿。查体为双肾区对称，无明显叩痛。实验室检查未见镜下血尿，生化指标无明显异常。增强CT提示左肾占位，大小87 mm×86 mm, 边界清楚，增强后呈点状、条状不均匀强化，腹部未见明显肿大淋巴结(图 1C)。术前诊断为左肾肿瘤，检查无手术禁忌后行腹腔镜下根治性肾切除术，术中见肾肿瘤位于肾中极近肾门处，直径约9 cm, 于肾周脂肪外分离左肾后完整切除肾脏，保留左侧肾上腺，术中出血20mL, 腹腔未见肿大淋巴结。临床分期为T_2aN₀M₀。患者康复出院后未行其他辅助治疗。

2.   结果

病例1术后病理诊断: 左肾RCC, 输尿管切缘未见癌累及，肾脏周围脂肪组织未见癌累及; 结合免疫组化标记及分子检测，考虑Xp11.2/TFE3异位RCC。苏木精-伊红染色(HE染色)提示癌细胞胞浆透亮，呈嗜酸性，中倍镜下核仁可见，呈器官状、乳头状及巢状分布，部分区域细胞异型较明显，伴广泛出血、坏死(图 2A)。免疫组化结果(图 3)为TFE3(+++)、FH(+++)、EMA(灶区+)、E-cadherin(+)、CD10(灶区+)、CD117(灶区+)、CKpan(+)、异型细胞CK7(-)、Vim(-)。FISH检测为TFE3基因断裂阳性。随访7个月，患者术后恢复良好，未见肿瘤复发及转移。

图  2  HE染色图(放大倍数100倍)

A: 镜下见瘤细胞呈乳头状、巢状排列，细胞核大深染，灶区间质出血伴含铁血黄素沉着; B: 镜下示瘤细胞立方状，胞核圆形，核仁可见，胞浆透亮，排列呈乳头状、小管状。

下载: 全尺寸图片 幻灯片

图  3  肿瘤细胞TFE3强阳性(放大倍数100倍)

下载: 全尺寸图片 幻灯片

病例2术后病理诊断: 左肾RCC, 倾向MIT基因家族异位性RCC; 输尿管切缘未见癌累及，肾周脂肪组织未见癌累及。HE染色提示灶区瘤细胞胞浆嗜酸，排列呈乳头状、小管状，间质内血管丰富，并见大片坏死及出血(图 2B)。免疫组化结果(图 4、5、6)为瘤细胞TFE3(+)、CD10(+)、RCC(+)、P504S(+)、Vim(灶区+)、PAXB(灶区+)、CKpan(-)、CK7(-)、CK20(-), 34βE12(-), CD117(-), HMB45(-), MelanA(-)。随访19个月，患者未见明显肿瘤复发及转移表现。

图  4  肿瘤细胞TFE3强阳性(放大倍数200倍)

下载: 全尺寸图片 幻灯片

图  5  肿瘤细胞CD10阳性(放大倍数200倍)

下载: 全尺寸图片 幻灯片

图  6  肿瘤细胞Vim灶区阳性(放大倍数200倍)

下载: 全尺寸图片 幻灯片

3.   讨论

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性RCC是肾癌的罕见亚型，其特征是Xp11.2染色体上的不同位点发生易位，导致TFE3及其伴侣基因之间发生融合^[2]。已证实的5个融合基因分别为PRCC/TFE3、ASPL/TFE3、PSF/TFE3、CLTC/TFE3和NonO/TFE3, 其中ASPSCR1/ASPL-TFE3和PRC-C-TFE3是最常检测到的伴侣基因，其次是SFPQ/PSF-TFE3, Nono-TFE3、CLTC-TFE3和其他伴侣基因则报道较少^[3]。在未成年人肾癌中, Xp11.2 RCC占20%~40%, 发病率高于成人，但预后较好; 在成人肾癌中, Xp11.2 RCC仅占1%~4%, 虽发病率低，但因其肾癌患者总数多于未成年人, Xp11.2 RCC成人绝对发病人数也远多于未成年人，且侵袭性强、病程进展快及预后差; 此外，有报道称该病患者女性多于男性^[4], 但由于相关Xp11.2 RCC的研究样本量均较少，故其在各年龄层发病率及性别比仍需进一步研究，本组2例患者均为成年男性。Xp11.2 RCC患者多无临床表现，少数患者可表现为肉眼血尿、腰痛和腹部包块(肾癌三联征)，且大多仅表现为其中一种症状，以肉眼血尿最为常见，同时具有肾癌三联征者较少见，提示Xp11.2 RCC与其他常见类型肾癌症状相似，并无特异性^[5]。本组2例患者, 1例表现为腰痛, 1例体检发现，与文献报道一致。

本研究2例患者CT影像及相关文献报道显示, Xp11.2RCC的影像特点为: ①肿瘤多边界清晰，有完整包膜，可通过延迟扫描显示。② CT强化后可见Xp11.2 RCC为乏血管性肿瘤，而乳头状RCC、嫌色细胞癌也是乏血供性肾癌，需通过其他影像特点与两者相鉴别^[6]。③ CT平扫肿瘤密度不均匀，稍高密度可能与其内部出血或钙化有关，而呈低密、均匀或不均匀密度可能与瘤体的坏死囊变区有关，而乳头状RCC密度相对均匀，坏死囊变少见，可与之鉴别^[6-7]。④肿瘤多来源于肾髓质，髓质期强化高于皮质期。⑤ Xp11.2 RCC易发生淋巴结转移或远处转移，此特点有助于与乳头状RCC相鉴别^[7]。此外，成人Xp11.2 RCC恶性程度高，病程进展快，易发生肾组织出血坏死，肾盂和肾周侵犯，出现腹水等。HE J^[8]等报道的20例TFE3 RCC病例中, 10例肿瘤合并假包膜。CHEN X等^[9]回顾性分析21例Xp11.2 RCC患者影像学资料，结果表明Xp11.2 RCC更易发生于肾髓质，瘤体在CT上呈高信号或中等信号。肾嫌色细胞癌也多起源于肾髓质，但出血、坏死少见，部分患者可见“轮辐状瘢痕”，皮质期肿瘤呈中度强化，强化程度低于Xp11.2 RCC^[10]。病例1患者CT可见左肾不规则形混杂密度团块影，周围见多发渗出，与术中所见一致，肾上极与腹膜、腰大肌粘连，术后病理证实肾组织广泛出血坏死; 病例2患者左肾可见类圆形软组织密度影，边界清楚，增强后见点状、条状不均匀强化，呈快进快出。

Xp11.2 RCC在组织学形态方面与其他类型肾癌相似，边界清楚，可有包膜，切面多呈灰褐或灰黄色，实心并伴有局灶性出血、坏死、钙化或囊性变，肿瘤周围可观察到多个静脉内癌栓^[3]。镜下观察Xp11.2 RCC通常为乳头状，也可为巢状、肺泡状结构，瘤细胞质为透明或嗜酸性，嗜酸性细胞质呈颗粒状，并具有离散的边界; 细胞核为圆形或椭圆形，染色质呈水泡状，核仁突出; 在瘤体组织内，常常可观察到广泛的肺腺瘤体^[11]。TFE3蛋白的高表达是Xp11.2易位性肾癌的特征性表现，且具有高敏感性和特异性，因此Xp11.2 RCC的诊断主要通过TFE3的免疫组织化学染色结果完成^[12]。此外，该类肾肿瘤细胞或多或少地表达CD10、p504s、EMA、E-cadherin、Vimentin、HMB45和Melan-A, 而对CK7和CD117基本不表达^[13]。本组2例患者TFE3、CD10、p504s表达均为阳性，且都不表达CK7; 1例患者Vimentin呈阳性表达, CD117呈阴性表达; 另1例患者EMA、E-cadherin表达呈阳性，但CD117表达也呈阳性。本研究免疫组织化学结果与相关文献大体一致，但该检测会因多种不稳定因素而出现假阴性或假阳性结果，故FISH检测TFE3基因是诊断Xp11.2 RCC的金标准^[2]。

手术是目前首选治疗方式，主要包括根治性肾切除术和肾部分切除术，术式可根据患者年龄、瘤体大小以及是否有淋巴结或远处转移进行选择，对于儿童和青少年患者以及瘤径较小(< 7 cm)、无淋巴结或远处转移的成人患者，可采用肾部分切除术，其治疗效果与根治性肾切除术相同; 对于瘤体较大(≥7 cm)、发生淋巴结或远处转移的成人患者，多采取根治性肾切除术^[14-15]。此外，随着腹腔镜技术逐渐成熟，腹腔镜下根治性肾切除术和肾部分切除术已逐渐取代开放性手术。本组2例患者，病例1肾组织已有广泛出血坏死，且肾周出现较为严重的渗出、粘连; 病例2瘤体大小约87 mm×86 mm, 已超过7 cm, 因此2例患者均采取腹腔镜下根治性肾切除术。

Xp11.2 RCC患者，尤其是临床晚期、发生淋巴转移的患者，对于免疫治疗、放疗和化疗等均不敏感，且术后采取辅助治疗对预后可能无帮助^[14], 但由于样本量及随访时间的限制，目前仍不能完全否认术后辅助治疗对Xp11.2 RCC的作用。研究^[16]显示，索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物可延长存在淋巴或远处转移的Xp11.2 RCC患者的无疾病进展生存期。多中心大样本临床研究可加深对Xp11.2 RCC的认识，有利于提高诊治及预后水平。