Effect of lentinan combined with chemotherapy in patients with gastrointestinal tumors in middle and advanced stages
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摘要:目的 探讨香菇多糖联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤的疗效。方法 选取本院收治的中晚期胃肠道肿瘤患者60例分为观察组(n=30)和对照组(n=30), 2组均给予FOLFOX4(奥沙利铂+叶酸钙+氟尿嘧啶) 方案化疗，观察组在此基础上于化疗前3 d开始给予香菇多糖治疗。2个化疗疗程后比较2组近期临床疗效、T细胞亚群及NK细胞活性变化、生活质量Karnofsky评分、体质量变化及不良反应。结果 观察组近期临床疗效显著优于对照组(P < 0.05); 治疗前, 2组患者免疫功能指标、Karnofsky评分及体质量比较差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞较治疗前显著上升, CD8+较治疗前显著降低(P < 0.05); 对照组CD8+较治疗前显著升高, 其他指标均下降(P < 0.05); 2组以上指标比较差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后，观察组Karnofsky评分、体质量下降程度及化疗不良反应发生率显著低于对照组(P < 0.05)。结论 香菇多糖联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤能显著提高患者免疫功能和临床疗效，改善生活质量及减轻体质量下降程度，并减轻化疗不良反应。Abstract:Objective To investigate the curative effect of lentinan combined with chemotherapy in the treatment of gastrointestinal tumors in middle and advanced stages.Methods A total of 60 patients with gastrointestinal tumors in middle and advanced stages who were admitted to the hospital were randomly divided into observation group (n=30) and control group (n=30). All patients were treated with FOLFOX4 (oxaliplatin, calcium folinate and fluorouracil) chemotherapy, while the observation group was additionally treated with lentinan at 3 days before chemotherapy. The short-term clinical curative effect, changes in T cell subsets, NK cell activity, Karnofsky scores of quality of life, weight and adverse reactions were compared.Results The clinical curative effect of the observation group was significantly better than that of the control group (P < 0.05). There was no significant difference in the immune function indexes, Karnofsky scores or weight between the two groups before treatment (P>0.05). CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ and NK cells in the observation group were significantly increased, while CD8+ was significantly decreased after treatment (P < 0.05). CD8+ in the control group was significantly increased after treatment, while the other indicators were decreased (P < 0.05). There were statistically significant differences between groups in above indicators(P < 0.05). The Karnofsky scores, the incidence of chemotherapy adverse reactions and weight of the observation group were significantly lower than that of the control group (P < 0.05).Conclusion Lentinan combined with chemotherapy for gastrointestinal tumors in middle and advanced stages can significantly improve the immune function and quality of life, reduce weight decrease, and alleviate chemotherapy-relayed adverse reactions.
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Keywords:
- lentinan /
- chemotherapy /
- middle and advanced stages /
- gastrointestinal tumor /
- immune function
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据研究[1]报道，近年来中国胃肠道肿瘤发病率和病死率不断增加。由于手术对机体造成的应激反应较大以及术后易复发等因素，化疗是中晚期胃肠道肿瘤患者的主要治疗方式，但化疗易引起一系列不良反应[2]。有研究[3]表明，肿瘤患者的免疫功能受到抑制，因而调节患者的免疫功能状态对肿瘤治疗有重要作用。香菇多糖是一种真菌多糖，研究[4]表明其在抗肿瘤的同时还具有增强免疫力作用，因而日益受到临床重视。本研究为进一步探讨其对中晚期胃肠道肿瘤的疗效，对本院收治的中晚期胃肠道肿瘤患者采用香菇多糖联合化疗治疗，观察其近期疗效，旨在为临床治疗提供参考，具体报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年3月—2018年3月收治的胃肠道肿瘤患者60例，按随机区组设计分为观察组(n=30)和对照组(n=30)。观察组男16例，女14例; 年龄52~71岁，平均(64.33±5.12)岁; 肿瘤部位: 胃癌11例，食管癌6例，结肠癌7例，直肠癌6例; 肿瘤淋巴结转移(TNM)分期: Ⅲa期7例, Ⅲb期18例, Ⅳ期5例; Karnofsky评分68~89分，平均(82.24±7.28)分。对照组男18例，女12例; 年龄54~73岁，平均(65.04±4.97)岁; 肿瘤部位: 胃癌12例，食管癌6例，结肠癌8例，直肠癌4例。TNM分期: Ⅲa期6例, Ⅲ期18例, Ⅳ期6例; Karnofsky评分66~90分，平均(82.56±7.12)分。2组患者基本资料及病情比较差异无统计学意义(P>0.05), 均衡可比。纳入标准: ①均经病理证实为Ⅲa期、Ⅲb、Ⅳ期胃肠道肿瘤; ② Karnofsky评分60分以上; ③有可测量病灶; ④半年内未服用免疫抑制剂; ⑤均符合化疗适应证; ⑥均同意参与本研究且签署知情同意书。排除标准: ①血常规及心、肝、肾功能严重异常; ②自身免疫性疾病; ③造血系统疾病; ④妊娠或哺乳期妇女; ⑤精神病患者; ⑥治疗依从性差。
1.2 方法
对照组采用奥沙利铂方案给予化疗治疗，第1天给予奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号: 08100412) 130 mg/m2静脉滴注2 h, 第1~5天给予亚叶酸钙(哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20034072) 200 mg/m2避光静脉滴注2 h, 以及氟尿嘧啶(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20050980) 500 mg/m2静脉滴注6 h, 3周为1个疗程。化疗前半小时给予盐酸格拉司琼注射液(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20043610) 3 mg静脉滴注止吐，当患者出现Ⅲ度恶心、呕吐时，肌注盐酸甲氧氯普胺注射液(江苏朗欧药业有限公司，国药准字H32026442) 20 mg。
观察组在对照组基础上于化疗前3 d开始静脉滴注香菇多糖1 mg加生理盐水100 mL静脉滴注，每周3次, 3周为1个疗程。化疗方案及疗程同对照组。
1.3 观察指标
统计2组患者治疗2个疗程后的疗效、免疫功能、生活质量、体质量变化情况以及治疗期间的不良反应。分别于化疗前及化疗2个疗程结束后评价疗效，采用实体瘤疗效评价标准(2000)[5]进行评定。完全缓解(CR): 肿块完全消失，持续至少1个月以上; 部分缓解(PR): 肿块缩小超过50%，持续至少1个月以上; 疾病稳定(SD): 肿块缩小 < 50%或增大≤25%; 疾病进展(PD): 1个或多个病变增大≥25%或出现新病变。客观缓解率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%(至少相隔4周确认的CR和PR)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%(初次用药至少6周后记录到的SD)。免疫功能测定: 采用流式细胞仪(美国B-D公司)的免疫法检测。分别于化疗前及化疗第2个疗程结束后空腹采集静脉血，检测T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)含量及NK细胞活性。生活质量评价: 采用Karnofsky体力状况评分进行评估，分数越高表示体力状况越好，生活质量越高。记录2组患者化疗前后体质量变化。记录化疗期间不良反应: 观察化疗前后症状及体征，如消化道反应、神经毒性等。化疗前及化疗2疗程后检测血常规、心电图、肝肾功能等指标。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0软件包完成数据处理，计量资料用(x±s)表示，行t检验; 计数资料用[n(%)]表示，行χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组近期疗效比较
2组患者均全部完成2个疗程化疗，观察组DCR显著高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), RR虽高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组近期疗效比较[n(%)]组别 CR+PR SD PD RR DCR 观察组(n=30) 15(50.00) 11(36.67) 4(13.33) 15(50.00) 26(86.67)* 对照组(n=30) 10(33.33) 9(30.00) 11(36.67) 10(33.33) 19(63.33) CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 疾病稳定; PD: 疾病进展; RR: 客观缓解率; DCR: 疾病控制率。与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组患者治疗前后免疫功能指标变化比较
治疗前, 2组患者免疫功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞较治疗前显著上升, CD8+较治疗前显著降低(P < 0.05), 对照组CD3+下降，CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较治疗前显著均下降, CD8+较治疗前显著升高(P < 0.05); 2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞比较差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者治疗前后免疫功能指标变化比较(x±s)指标 观察组(n=30) 对照组(n=30) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 CD3+ 47.21±4.36 58.33±5.42*# 47.15±4.28 46.83±4.12 CD4+ 31.42±2.93 35.23±3.17*# 31.29±3.08 28.45±3.26* CD8+ 28.52±2.31 24.29±2.16*# 27.46±2.68 29.33±1.83* CD4+/CD8+ 1.48±0.07 1.87±0.13*# 1.57±0.13 1.49±0.11* NK细胞 27.49±2.48 38.62±3.49*# 27.63±2.82 25.31±2.58* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组治疗前后Karnofsky评分及体质量变化比较
治疗前, 2组患者Karnofsky评分及体质量比较差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组Karnofsky评分及体质量均下降，但观察组与治疗前比较无显著差异(P>0.05); 2组Karnofsky评分及体质量比较差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组治疗前后Karnofsky评分及体质量变化比较(x±s)项目 观察组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 Karnofsky评分/分 82.24±7.28 80.39±6.12# 82.56±7.12 67.16±9.11* 体质量/kg 57.29±2.85 56.33±7.04# 57.64±4.13 53.07±8.01* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组不良反应比较
观察组白细胞下降、血小板下降、消化道反应、谷丙转氨酶升高及周围神经毒性的发生率显著较对照组低(P < 0.05); 2组肌酐、尿素氮升高的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 2组不良反应比较[n(%)]不良反应 观察组(n=30) 对照组(n=30) 白细胞减少 15(50.00)* 25(83.33) 血小板减少 4(13.33)* 12(40.00) 恶心、呕吐 18(60.00)* 25(83.33) 腹泻 2(6.67)* 9(30.00) 谷丙转氨酶升高 4(13.33)* 12(40.00) 肌酐升高 1(3.33) 4(13.33) 尿素氮升高 1(3.33) 1(3.33) 周围神经毒性 4(13.33)* 11(36.67) 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
胃肠道肿瘤是中国常见的肿瘤，其发病率和病死率逐年升高。临床对中晚期胃肠道肿瘤的治疗原则是延长生存期，改善患者的生活质量，联合化疗是其主要治疗方式，但化疗存在一系列副作用导致很多患者不能耐受[6]。研究[7]表明，机体免疫力低下与肿瘤形成有密切关系，免疫功能在肿瘤的发生、发展、消退中有重要作用，因而在临床治疗中越来越受到重视。目前，生物免疫治疗已成为手术、放化疗之外治疗肿瘤的重要手段[8]。香菇多糖是香菇中提取的有效成分之一，它是一种天然的生物免疫调节剂，能通过增强T细胞和巨噬细胞的功能达到增强免疫力、抗肿瘤的作用[9]。本研究对中晚期胃肠道肿瘤患者采用香菇多糖联合化疗治疗，拟探讨其疗效。
本研究结果显示，观察组DCR显著高于对照组(P < 0.05), 表明香菇多糖联合化疗能提高中晚期胃肠道肿瘤的治疗疗效，与相关研究[10]结果一致。香菇多糖作为一种生物免疫调节剂，其本身无直接细胞毒作用，而具有宿主介导的免疫增强作用。其具体作用机制是通过促进淋巴细胞增值分化，提高NK细胞活性，并通过刺激机体的杀伤性T细胞，活化巨噬细胞，激活机体依赖性巨噬细胞的细胞毒作用而间接杀伤肿瘤细胞，与化疗药物联合应用有一定的协同作用[11]。本研究还显示, 2组治疗前生活质量评分及体质量比较无显著差异，治疗后观察组生活质量及体质量下降程度显著低于对照组，表明香菇多糖联合化疗对生活质量的改善优于单纯化疗，还能改善因化疗造成的体质量下降。与相关研究[10]结果类似。
肿瘤的发生、发展与患者的免疫功能密切相关, CD3+细胞和CD4+细胞分别是辅助性T细胞和抑制性T细胞的前体，而辅助性T细胞和抑制性T细胞及其比值平衡状态决定了机体细胞免疫水平，若T细胞总数或CD4+/CD8+T细胞比值发生异常时，即视为免疫紊乱。CD4+/CD8+比值增加，会抑制肿瘤增殖; 反之，则利于肿瘤增殖[12]。故检测患者外周血T细胞亚群是衡量机体免疫功能状态的有效指标。本研究发现，治疗前2组T细胞亚群各指标比较差异无统计学意义，而治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞显著增加，且显著高于对照组，表明香菇多糖可纠正化疗对患者外周血T细胞数量、淋巴细胞活性造成的不利影响，还能促进淋巴细胞增殖和提高NK细胞活性，从而提高细胞免疫功能[13]。本研究还显示，香菇多糖联合化疗在血象异常、胃肠道反应、肝功能异常等化疗不良反应的发生率显著低于对照组，可见香菇多糖在减轻化疗不良反应、预防化疗引起的白细胞下降有一定作用。
综上所述，香菇多糖联合化疗能增强机体免疫力，改善患者生活质量和减轻体质量下降，并减轻化疗副作用，近期疗效显著，但其远期疗效有待进一步研究。
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表 1 2组近期疗效比较[n(%)]
组别 CR+PR SD PD RR DCR 观察组(n=30) 15(50.00) 11(36.67) 4(13.33) 15(50.00) 26(86.67)* 对照组(n=30) 10(33.33) 9(30.00) 11(36.67) 10(33.33) 19(63.33) CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 疾病稳定; PD: 疾病进展; RR: 客观缓解率; DCR: 疾病控制率。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组患者治疗前后免疫功能指标变化比较(x±s)
指标 观察组(n=30) 对照组(n=30) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 CD3+ 47.21±4.36 58.33±5.42*# 47.15±4.28 46.83±4.12 CD4+ 31.42±2.93 35.23±3.17*# 31.29±3.08 28.45±3.26* CD8+ 28.52±2.31 24.29±2.16*# 27.46±2.68 29.33±1.83* CD4+/CD8+ 1.48±0.07 1.87±0.13*# 1.57±0.13 1.49±0.11* NK细胞 27.49±2.48 38.62±3.49*# 27.63±2.82 25.31±2.58* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后Karnofsky评分及体质量变化比较(x±s)
项目 观察组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 Karnofsky评分/分 82.24±7.28 80.39±6.12# 82.56±7.12 67.16±9.11* 体质量/kg 57.29±2.85 56.33±7.04# 57.64±4.13 53.07±8.01* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组不良反应比较[n(%)]
不良反应 观察组(n=30) 对照组(n=30) 白细胞减少 15(50.00)* 25(83.33) 血小板减少 4(13.33)* 12(40.00) 恶心、呕吐 18(60.00)* 25(83.33) 腹泻 2(6.67)* 9(30.00) 谷丙转氨酶升高 4(13.33)* 12(40.00) 肌酐升高 1(3.33) 4(13.33) 尿素氮升高 1(3.33) 1(3.33) 周围神经毒性 4(13.33)* 11(36.67) 与对照组比较, *P < 0.05。
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