Effect of Hongyu Peizhen Granule on inflammatory indicators in sepsis patients differentiated as pathogen involving Qifen
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摘要:目的 探讨红玉赔赈颗粒对脓毒症患者血白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分比(N%)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、红细胞沉降率(ESR)、血清降钙素原(PCT)、动脉血乳酸(Lac)炎症指标的干预作用。方法 将70例符合脓毒症诊断标准的急危重病症患者随机分为2组, 试验组在西医常规治疗的基础上予以连续7 d口服或鼻饲红玉赔赈颗粒，对照组在西医常规治疗组基础上加用1/10的红玉赔赈颗粒安慰剂，检测2组患者治疗前以及治疗后第1天、第3天、第7天的血清WBC、N%、hs-CRP、ESR、Pct、动脉血Lac水平。结果 与对照组比较，治疗后第7天试验组N%、hs-CRP、ESR、PCT、动脉血Lac指标水平均降低更显著(P < 0.05)。结论 红玉赔赈颗粒能对脓毒症患者炎症反应起抑制作用，可改善脓毒症患者因组织缺氧及低灌注所致的高乳酸血症，从而改善预后。Abstract:Objective To investigate effect of Hongyu Peizhen Granule on inflammatory indicators such as white blood cell(WBC), neutrophil percentage (N%), hypersensitive C reaction protein (hs-CRP), erythrocyte sedimentation rate(ESR), serum procalcitonin (PCT), arterial blood lactic acid (Lac) in sepsis patients.Methods Seventy acute and critical illness patients in accordance with the diagnostic criteria of sepsis were randomly divided into two groups. The patients of two groups were all given routine western medicine treatment, the experimental group was orally or nasally given Hongyu Peizhen Granule for 7 consecutive days in addition, while the control group additionally received 1/10 dose of Hongyu Peizhen Granule as placebo. The serum levels of WBC, N%, hs-CRP, ESR, PCT and Lac in arterial blood before treatment, and at 1, 3, 7 d after treatment were measured.Results Compared with the control group, the levels of N%, hs-CRP, ESR, PCT, arterial blood Lac at 7 d in the experimental group decreased more significantly (P < 0.05).Conclusion Hongyu Peizhen Granule can inhibit the inflammatory reaction of sepsis patients and improve their hyperlacticemia caused by tissue hypoxia and hypoperfusion thereby improving the prognosis of sepsis patients.
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Keywords:
- sepsis /
- Hongyu Peizhen Granule /
- inflammation index /
- Qifen syndrome
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急诊冠状动脉介入治疗(PCI)是急性前壁ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的首选再灌注治疗方法[1], 其目标是尽早地、有效地开通梗死相关血管，实现心肌组织的再灌注。尽管梗死相关血管恢复了血流，但其急性心肌梗死溶栓血流(TIMI)分级已达3级，且研究[2-4]发现，由于冠状动脉微血管的损伤和功能障碍，相应心肌组织水平并未完全得到有效的再灌注，且与不良预后密切相关。研究[6-7]认为微循环阻力指数(IMR)是反映冠状动脉微循环的特异性指标[5], 并可预测STEMI患者的预后。本研究测量急性前壁STEMI患者急诊PCI后的IMR, 分析其影响因素以及在预后评估中的应用价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究收集2015年4月—2018年1月江苏省苏北人民医院心内科诊断为急性前壁STEMI行急诊PCI治疗后立即测量IMR的患者50例，其中男44例，女6例。纳入标准: ①符合国际通用诊断标准的急性前壁STEMI患者，发病12 h内，冠脉造影示前降支闭塞，前降支置入药物洗脱支架后TIMI血流3级; ②已签署知情同意书。排除标准: ①存在抗凝、抗血小板治疗的禁忌证; ②左主干病变或心源性休克; ③已接受溶栓治疗; ④对三磷酸腺苷、肝素、碘造影剂有过敏者; ⑤ Ⅱ度及以上房室传导阻滞且无心脏起搏保护; ⑥合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病，或接受茶碱类、格列本脲治疗的其他心肌疾病; ⑦严重肝、肾功能不全; ⑧脑血管疾病; ⑨严重感染; ⑩甲状腺功能异常，免疫性疾病或恶性肿瘤或预期寿命 < 12月。
收集患者的临床资料，包括性别、年龄、既往史、入院时血压及心率、实验室检测指标、术中相关情况。术后24 h及术后6、12个月行超声心动图，测量患者的左室舒张末容积内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF), 其中LVEF测量采用Simpson双平面法。同时记录入选患者随访12个月内主要心脏不良事件(MACE)的发生情况，包括心源性死亡、恶性心律失常、靶血管血运重建和严重心力衰竭再次住院。
1.2 急诊PCI及IMR测量
术前常规双联抗血小板负荷量药物(阿司匹林肠溶片300 mg或替格瑞洛180 mg嚼服)。经桡动脉途径完成冠状动脉造影，根据前降支血栓负荷情况选择应用血栓抽吸和/或替罗非班，药物支架根据前降支管腔大小，以1∶1的原则选择，术中采用TIMI分级判断冠脉血流情况。支架置入完毕后，采用圣犹达医疗公司设计的压力导丝测量系统，按照操作流程进行IMR的测量[8-10]。术后所有患者均口服氯吡格雷75 mg (1次/d)或替格瑞洛90 mg (2次/d)至少1年，并长期口服阿司匹林肠溶片0.1 g (1次/d)双联抗血小板治疗及阿托伐他汀20 mg稳定斑块, 1次/晚，并根据患者血压及心率情况予β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物。
1.3 研究分组
根据国外相关研究[11-12]均提示IMR>40 U为存在严重的微循环功能障碍，并与临床不良预后相关。本研究以IMR=40 U为临界值，将IMR < 40 U患者设为微循环正常组，即A组; 将IMR≥40 U患者设为微循环异常组，即B组。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计数资料使用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。符合正态分布的计量资料，以均数±标准差表示，组间比较采用LSD-t检验。非正态分布的计量资料，应用中位数(四分位数)[M(P25, P75)]表示，组间比较使用Mann-Whitney U检验。将两组经单因素分析后有统计学意义的可能影响因素纳入二元Logistic回归分析。ROC曲线相关分析采用Medcalc软件进行分析。多时点观测资料行重复测量方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般情况及实验室检测结果
50例急性前壁STEMI患者纳入最终分析, A、B组患者心率、收缩压、舒张压、性别、既往史(糖尿病史、高血压病史、吸烟史和高脂血症病史)等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。B组年龄≥65岁的患者比例显著高于A组(P < 0.05)。2组患者术前实验室检查指标如血红蛋白、血小板、肌酐、低密度脂蛋白胆固醇、尿酸、肌钙蛋白Ⅰ、肌红蛋白、D-二聚体等比较均无显著差异(P>0.05), 而A组肌酸激酶同工酶峰值、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值显著低于B组(P < 0.05)。见表 1、2。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]指标 A组(n=28) B组(n=22) 年龄/岁 <65 21(75.00) 9(40.91)* ≥65 7(25.00) 13(59.09)* 心率/(次/min) 76.50±14.74 76.05±14.69 收缩压/mmHg 135.96±20.46 125.73±20.09 舒张压/mmHg 82.96±12.95 80.78±12.69 性别 男 25(89.29) 18(81.82) 女 3(10.71) 4(18.18) 糖尿病史 无 17(60.71) 16(72.73) 有 11(39.29) 6(27.27) 高血压病史 无 9(32.14) 11(50.00) 有 19(67.86) 11(50.00) 吸烟史 无 9(32.14) 5(22.73) 有 19(67.86) 17(77.27) 高脂血症病史 无 23(82.14) 16(72.73) 有 5(17.86) 6(27.27) 与A组比较, *P < 0.05。 表 2 2组患者实验室检查结果比较(x±s)指标 A组(n=28) B组(n=22) HGB/(g/L) 147.00±17.29 138.05±21.02 PLT/(×109/L) 203.39±66.69 181.23±42.08 CREA/(μmol/L) 72.71±18.81 67.45±14.61 LDL-C/(mmol/L) 2.84±0.85 2.60±0.93 尿酸/(mmol/L) 335.57±82.99 340.27±91.44 cTnI/(ng/mL) 7.75(1.25, 24.90) 10.98(2.19, 26.54) CK-MB峰值/(ng/mL) 12.90(4.00, 48.09) 44.08(13.65, 72.75)* MYO/(ng/mL) 124.60(75.12, 298.48) 298.21(75.89, 637.89) D-D/(mg/L) 0.26(0.17, 0.42) 0.35(0.18, 0.60) NLR 4.6(2.52, 7.55) 8.69(5.42, 12.31)* HGB: 血红蛋白; PLT: 血小板计数; CREA: 肌酐;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; cTnI: 肌酐蛋白I;
CK-MB: 肌酸激酶同工酶; MYO: 肌红蛋白; D-D: D-二聚体;
NLR: 中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值。与A组比较, *P < 0.05。2.2 2组患者手术相关资料比较
B组的症状发作至球囊扩张时间显著长于A组(P < 0.05), 而合并其他冠脉病变(包括合并回旋支病变，合并右冠病变及同时合并回旋及右冠病变)、术中用药(替罗非班、硝普钠)、血栓抽吸、支架长度、支架直径、球囊后扩比较无显著差异(P>0.05)。见表 3。
表 3 2组患者术中情况比较[n(%)]指标 A组(n=28) B组(n=22) 血栓抽吸 否 22(78.57) 16(72.73) 是 6(21.43) 6(27.27) 球囊后扩 否 16(57.14) 9(40.91) 有 12(47.14) 13(59.09) Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 无 12(47.14) 8(36.36) 替罗非班 16(57.14) 14(63.64) 硝普钠 否 24(85.71) 17(77.27) 有 4(14.29) 5(22.73) 合并其他冠脉病变 合并回旋支病变 14(50.00) 7(31.82) 合并右冠病变 11(39.29) 8(36.36) 同时合并回旋支及右冠病变 9(32.14) 6(27.27) 支架长/mm 25(23.25, 32.25) 30(20.00, 38.25) 支架直径/mm 3(3.00, 3.50) 3(3.00, 3.50) STB/min 240(180.00, 300.00) 383(332.25, 525.00)* STB: 症状发作至球囊扩张时间; NLR: 中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值。与A组比较, *P < 0.05。 2.3 Logistic回归分析
对CK-MB峰值、NLR、年龄和STB进行二元Logistic回归分析，结果提示, STB是发生微循环障碍的独立危险因素。回归模型预测的准确率为82.00%。STB的ROC曲线下的面积(AUC)为0.856(SE为0.055, P < 0.001, 95%CI为0.728~0.939)。结合AUC可知, STB的Youden指数为0.67, 最佳截断值为260 min, 敏感度95.45%, 特异度71.43%, 见表 4及图 1。
表 4 急性前壁STEMI患者发生微循环障碍的危险因素因素 B SE P OR 95%CI 下限 上限 年龄≥65岁 1.359 0.864 0.116 3.894 0.716 21.178 CK-MB峰值 0.006 0.006 0.307 1.006 0.995 1.017 NLR 0.206 0.123 0.093 1.229 0.966 1.563 STB 0.012 0.004 0.003 1.012 1.004 1.02 CK-MB: 肌酸激酶同工酶; STB: 症状发作至球囊扩张时间; NLR: 中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值。 2.4 2组患者术后心功能比较
A组术后24 h、术后6个月及术后12个月的LVEF、LVEDD值呈显著升高趋势(P < 0.05); B组LVEF值在术后6个月显著升高(P < 0.05), 而术后12个月较术后6个月显著下降(P < 0.05); B组术后24 h、术后6个月及术后12个月的LVEDD值呈显著升高趋势(P < 0.05)。B组术后24 h、术后6个月及术后12个月的LVEF值显著低于A组同期水平，而LVEDD值则显著高于A组同期水平(P < 0.05)。见表 5。
表 5 2组患者术后左心功能比较组别 时点 LVEF/% LVEDD/mm A组(n=28) 术后24 h 50.79±7.198 47.46±4.17 术后6个月 55.00±6.837# 47.43±3.75 术后12个月 56.32±6.700# 49.61±4.18#▲ B组(n=22) 术后24 h 43.59±6.284* 51.09±4.79* 术后6个月 49.41±10.477*# 51.14±5.83* 术后12个月 42.05±8.677*▲ 53.77±5.31*#▲ LVEF: 左室射血分数; LVEDD: 左室舒张末容积内径。
与A组相比, *P < 0.05; 与术后24 h相比, #P < 0.05;
与术后6个月相比, ▲P < 0.05。2.5 2组患者MACE发生情况比较
所有入选患者随访12个月均无心源性死亡、恶性心律失常及靶血管病变重建等不良事件发生，仅有9例(A组1例, B组8例)发生严重的心力衰竭再住院治疗, 2组差异有统计学意义(P < 0.05)。
3. 讨论
临床研究[13]发现，尽管开通了梗死相关血管，但仍有约1/3的患者因微循环功能障碍导致心肌得不到有效再灌注，影响预后恢复。再灌注治疗后微循环功能障碍的机制尚未明确，相关研究提示年龄、炎症指标、心肌坏死标记物及梗死相关血管开通时间对冠状动脉微循环功能障碍可能有早期的预测价值。本研究比较A、B组患者基线及临床特征，结果显示年龄、NLR、CK-MB峰值和STB共4项术前指标的差异有统计学意义，其中B组年龄≥65岁的患者比例显著高于A组，与Baekd等[14]研究中低IMR组的年龄显著低于中、高IMR组的结果一致，分析原因可能与患者年龄越大，冠脉病变程度越重，内皮功能也越差有关。近年来，炎症因子在心肌再灌注损伤中的作用颇受关注[15-17], Lee等[15]报道STEMI患者直接PCI后测量的IMR值与入院时NLR增高存在明显相关性，本研究也有同样发现。
CK-MB峰值是反映心肌梗死面积的指标, Fearon W F等[18]发现，相较于TIMI帧数、冠脉血流储备(CFR)和ST段回落情况等微循环评估方法, IMR仅与STEMI患者的CK-MB峰值显著相关。本研究B组CK-MB峰值显著高于A组，提示CK-MB峰值也能反映STEMI患者再灌注治疗后的冠状动脉微循环状态。有研究[14, 19-20]表明, STB与急性STEMI患者再灌注治疗后微循环功能状态的情况密切相关。本研究二元Logistic回归分析显示, STB是影响急性前壁STEMI患者微循环障碍的独立危险因素，提示缩短发病至首次医疗接触时间，并尽早开通梗死相关血管，对保护STEMI患者再灌注治疗后的心肌微循环功能至关重要。
有研究显示IMR值可预测直接PCI治疗的STEMI患者心功能恢复情况。Fearon W F等[18]研究发现，IMR与STEMI患者3个月后超声心动图室壁运动评分(WMS)显著相关，根据WMS的变化百分比，推测IMR是左心室功能恢复的唯一重要预测因子。本研究比较A、B组术后24 h、术后6个月及术后12个月LVEF和LVEDD, 结果发现A组(微循环正常患者)左心室重构较轻，心功能恢复相对较好，提示IMR作为冠状动脉微循环的特异指标，在STEMI患者直接PCI术后即刻测得值，能早期预测患者中、远期左心功能情况。Park等[21]发现用IMR和CFR评估微循环可以评价STEMI患者的心肌存活度和的长期预后。Fearon等[12]研究发现IMR>40 U的患者1年时心力衰竭病死率或再住院率高于IMR≤40 U的患者。本研究50例患者随访12个月无心源性死亡及再发心肌梗死事件发生，有9例因心力衰竭再住院治疗，其中B组8例, A组1例，差异有统计学意义。本研究结果提示IMR也可作为STEMI患者PCI术后中、远期临床不良预后的评估指标。
综上所述，本研究结果显示, IMR是判断冠脉微循环障碍的特异指标，多重因素与IMR相关，其中症状发作至球囊扩张的时间是影响急性前壁STEMI患者微循环障碍的独立危险因素。应用年龄、CK-MB峰值、NLR、STB构建的模型能较为准确地预测急性前壁STEMI患者发生微循环障碍的风险。综上所述, IMR可预测急性前壁STEMI患者PCI术后左心重构、左心功能恢复情况及主要心脏不良事件的发生。
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表 1 2组患者治疗前后WBC、N%比较(x±s)
组别 指标 治疗前 治疗后第1天 治疗后第3天 治疗后第7天 对照组(n=35) WBC/(×109/L) 11.30±4.87 12.22±5.48 11.26±6.63 9.56±4.42 N%/% 81.40±11.07 83.49±6.91 79.99±7.55 78.87±8.90 试验组(n=35) WBC/(×109/L) 11.09±5.32 11.28±4.38 10.13±4.17 7.95±2.68* N%/% 83.00±10.55 84.04±7.48 79.13±6.12 72.18±7.35*# WBC: 白细胞计数; N%: 中性粒细胞百分比。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 
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表 2 2组患者治疗前后hs-CRP、ESR比较(x±s)
组别 指标 治疗前 治疗后第1天 治疗后第3天 治疗后第7天 对照组(n=35) hs-CRP/(mg/L) 59.60±57.00 44.59±41.93 33.37±43.79* 26.00±32.37* ESR/(mm/h) 63.80±29.27 56.03±22.05 52.06±24.33 46.50±27.32 试验组(n=35) hs-CRP/(mg/L) 56.00±50.13 38.38±30.40 29.35±23.27* 12.11±7.97*# ESR/(mm/h) 58.00±24.11 62.29±29.81 51.54±27.87 43.70±21.32*# hs-CRP: 超敏C反应蛋白; ESR: 红细胞沉降率。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较，#P < 0.05。
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表 3 2组患者治疗前后PCT、动脉血Lac比较(x±s)
组别 指标 治疗前 治疗后第1天 治疗后第3天 治疗后第7天 对照组(n=35) PCT/(ng/mL) 2.55±4.79 3.08±3.83 3.53±4.91 2.93±6.62 动脉血Lac/(mmol/L) 3.35±3.69 3.63±4.20 2.68±2.61 2.03±1.21 试验组(n=35) PCT/(ng/mL) 1.85±2.86 1.65±2.94# 1.36±2.27# 0.58±0.86*# 动脉血Lac/(mmol/L) 5.76±6.07 2.74±3.04* 1.60±0.92*# 1.09±0.51*# PCT: 降钙素原; Lac: 乳酸。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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